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TP53突变VAF为MDS患者预后分层提供新依据

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发表于 2017-3-10 09:37:36 | 显示全部楼层 |阅读模式
目前,虽然NGS技术已开始应用于骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndromes,MDS)的体细胞突变检测,但是对于大多数的基因突变来说,变异等位基因频率(Variant Allele Frequency,VAF)的临床相关性仍是未知的。大部分研究是基于突变基因种类的检测,而对变异等位基因负荷VAF并没有深入研究。今天小编就带大家来看一篇MDS患者中TP53突变VAF与临床表型及预后相关性研究,该文章2016年3月发表在Leukemia杂志上。


研究概况
从2013年5月到2014年10月,总计219例患者入组于训练集(Training Set),入组患者均符合WHO临床诊治的标准,同时含有至少一个致病性基因突变。总计150例含有TP53突变患者归属于验证集(Validation Set),用于训练集数据分析的验证。该研究采用NGS技术对入组患者骨髓或者外周血进行检测,检测内容为21个髓样基因。

研究目的
本研究旨在探究TP53突变VAF与临床表型及预后的相关性。

研究结果
  • 通过对训练集患者突变图谱分析,如图1所示,可以发现16%患者(n=37)仅含有ASXL1ETV6EZH2RUNX1TP53基因突变。与以往文章发表的数据相比较,本研究检测发现的MDS患者人群基因突变频率ASXL1 (32%), TP53 (21%), DNMT3A (15%)和RUNX1 (14%)呈现较高趋势。1


  • MDS患者中,TP53基因与复杂核型相关性研究结果,如图2所示。研究发现,TP53 突变型(MT)可很好的预测复杂核型的存在,其中,75%的TP53 突变型(MT)患者与6%的TP53 野生型(WT)患者为复杂核型(P<.0001)。TP53基因VAF与复杂核型相关性研究结果,如图3~4所示。[url=]训练集中,[/url]具有复杂核型与不具有复杂核型的患者相比,中位VAF较高(49% v 14%;P=.001)。同样,验证集中具有复杂核型的患者与不具有复杂核型相比,具有较高的中位VAF(40% v 20%;P<.0001)。





  • 根据VAF区间进行分类,研究突变负荷VAF与复杂核型相关性,如图5~6所示。训练集中,100% 的VAF>40% TP53 MT患者(n=21)均具有复杂核型,[url=]54%的VAF<20% TP53 MT患者(n=7)具有复杂核型(P=.001)。[/url]验证集中,78%的 VAF>40% TP53 MT患者(n=46)具有复杂核型,38%的VAF<20% TP53 MT患者具有复杂核型(P<.0001)。若将VAF分为三类,在验证集中,可以看到VAF与复杂核型具有显著的相关性(P=.0002)。



图5


图6


  • MDS患者中,TP53 MT与TP53 WT患者与总生存期(Overall Survival,OS)关系,如图7所示。TP53 MT患者具有较差的OS(162 days v NR,HR=2.64,P<.0001)。综合突变负荷VAF区间分析,如图8~9所示,可以发现[url=]VAF>40%[/url] TP53 MT患者与VAF<20% TP53 MT患者相比,具有较差的OS(HR=3.52,P=.01)。将TP53 VAF分为三类,同样具有较差的OS(P=.02)。

图7
图8
图9

  • 根据国际预后积分系统(International Prognostic Scoring System,IPSS),可将MDS分为4种预后类型。研究发现,在中危-2患者中,如图10所示,TP53 MT患者与TP53 WT患者相比,具有较差的OS(93 days v 297 days,HR=3.15,[url=]P=.009)[/url]。如TP53 VAF分类,可以看到VAF>40% TP53 MT患者与VAF<40% TP53 MT患者及TP53 WT患者相比,具有较差的OS(P=.0005)。针对高危患者而言,如图11所示,可以发现,TP53 MT患者与WT患者相比,具有较差的OS(HR=2.56,P=.03),而VAF与OS的负相关性并不显著(P=.07)。



图10

图11


综上所述,该研究分析训练集内219例患者的TP53和20个额外基因的突变图谱。当用VAF分析时,TP53 突变VAF预测复杂的细胞遗传学在训练集(P=.001)和验证集(P<.0001)均具有统计学意义。TP53 VAF>40%的MDS患者和TP53 VAF<20%的MDS患者相比,具有较差的OS(HR=3.52,P<.01)。在TP53 VAF基础上进一步按照不同预后组进行分层,不同预后组的划分不依赖于IPSS(P=.0005)。经多变量分析,发现只有TP53 VAF>40%是一个独立的协变量(HR=1.61,P<.0001)。简而言之,该研究表明突变负荷VAF可应用于MDS患者管理和危险分层依据当中。






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