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靶向药物和疗法能否改变传统的白血病治疗方案?

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发表于 2017-3-10 09:39:43 | 显示全部楼层 |阅读模式
转载自:安诺优达


在过往的临床实践中,约有一半的AML患者为正常核型,或无可检测到的融合基因,这部分患者在接受治疗后表现出很大的临床异质性。近年来,随着基因测序技术的快速发展,尤其是第二代测序技术的成熟运用,临床医生和科研工作者对急性髓细胞白血病(AML)等恶性疾病有了更多的认识。一系列基因突变位点被发现,其中部分高频发生的突变位点有望成为重要的治疗靶点,相关的靶向药物开发和临床试验结果已经在有序进行。



自上世纪90年代奠定了化疗在AML中的核心地位后,虽然不断地有新的化疗方案和化疗药物出现,但总体来说,以化疗为基础的治疗方案二十多年来没有取得本质性的突破,靶向药物的出现和即将到来的精准医学时代,能否改变AML治疗的局面,进而形成新的诊疗体系?为了回答这个问题,不妨随小编一起先盘点一下那些正在进行临床试验的靶向药物:


FLT3抑制剂

FLT3抑制剂最早是在实体瘤中进行开发和应用,在血液肿瘤中,有30%的 AML患者可检测到FLT3-ITD突变,是预后不良标志,有较高的复发率和低复发缓解率,所以现在已经成为AML新药的核心焦点,目前有多种该类药物在进行开发和临床试验。

第一代FLT3抑制剂索拉菲尼(Sorafenib )和第二代Quizartinib联合化疗可将难治、复发AML的化疗反应率由不足20%提高到30%~54%,但3个月内复发率仍超过50%,且存在严重的骨髓抑制造成造血恢复困难,因此在初治AML中的疗效在医学界尚未达成共识。除了内部串联重复(ITD)之外,FLT3还会发生点突变,FLT3-TKD如D835点突变被认为是FLT3抑制剂失效和耐药的重要原因,因此,FLT3-ITD/TKD双效抑制剂如Crenolanib和Gilteritinib的研发被寄予希望,虽然在初步的研究中取得较好结果,但尚无大规模临床试验结果的支持。

IDH抑制剂

约15%的AML患者中能够检测到IDH基因突变,IDH2蛋白的基因突变抑制剂AG-221是这一类新药的代表,与以杀伤癌细胞为目的的很多药物所不同,AG-221是一种促分化药物,能使停滞在不同阶段的幼稚细胞恢复发育,重新分化为成熟的功能细胞,所以该药物也代表了另一种治疗AML的思路。在早期的临床试验中,AG-221表现出一定的疗效,在难治、复发AML患者中总体有效率为30%~40%,部分患者能获得长期的持续缓解。


除FLT3抑制剂和IDH抑制剂外,其他类型的AML药物如BCL-2、DOT1L抑制剂的临床有效率更低,还没有取得重大的突破。即便是FLT3、IDH抑制剂,其临床有效率也不足50%,仍远低于诱导化疗约80%的临床缓解率。因此,虽然AML靶向药物的发展已经取得了一定的成果,但尚不能动摇化疗在AML治疗中的核心地位。


那么,该如何定位AML靶向药物在现有诊疗体系中的作用?


大部分新药进入临床的过程,往往会经历“兴奋、挫折、学会使用”三个阶段。其中,“学会使用”包括剂量、副反应处理、和传统疗法的联合应用等多个方面。如急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞白血病(CML)两种疾病,“学会使用”的结果就是完全颠覆了原有的治疗体系,至今仍然是血液肿瘤乃至癌症领域的里程碑性事件。但需要认识到,APL和CML都是单个基因突变引起的疾病发生,为单基因突变驱动肿瘤发展,疾病的异质性很低,单一靶点或单一药物的治疗有机会达到很好的治疗效果。而AML(除外APL)是一类异质性很高的疾病,为复杂的多基因驱动疾病,且克隆演变易在较短时间内导致耐药,寄希望于单一药物治疗取得全面突破,至少在现有的知识体系下,是不现实的。因此,靶向药物联合现有的成熟诊疗体系,寻求合理的剂量、用药时机、用药周期等当是今后临床研究的重点。无论是AML分子靶向药物单用或联合化疗,目前都应该以临床缓解为主要目标,争取造血干细胞移植的机会。同时,也适合在肿瘤负荷较低的情况下,如化疗或移植后的维持治疗阶段中使用。





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