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基因突变到底是好事还是坏事?

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发表于 2017-3-22 17:48:33 | 显示全部楼层 |阅读模式
基因突变到底是好事还是坏事?

2017-03-22肿瘤专科医生      


基因突变是怎么回事?
突变到底是好事还是坏事?

我们常常说,肿瘤的发生是环境因素导致基因突变的结果,所以,一谈到突变,就不免让人心生恐惧;而在肿瘤治疗时,医生往往会说,这个病人存在某某基因突变,可以使用某某靶向药物,否则就不能用这个靶向药物,这似乎又给人的感觉突变是好事,没有突变的人想用某种有效的靶向药物还用不上。那么,基因突变到底是咋回事?它到底是好事还是坏事?

其实,基因突变本身并没有所谓好坏之分,关键是看它产生的后果。
所谓基因突变,就是基因在复制过程中发生错误,或者受物理的、化学的或生物的因素影响下,导致基因序列发生改变,这种基因序列改变有多种形式,比如点突变(单个碱基缺失)、多个碱基的缺失、重复或插入等。

突变的三种类型

突变通常是“不好”的,因为它会导致细胞运作不正常(有可能导致肿瘤或其他疾病的发生),或者导致细胞死亡,这当然对机体不利。
但反过来一想,突变也是机体适应环境变化的需要,如果基因永远不会发生突变,那这种生物恐怕要被淘汰,可以说,突变也是物种进化的一种“推动力”,为什么这样说呢?也就是说,那些对环境适应性有损害的突变,通过自然选择最终会被淘汰,而那些对物种有利的突变则会累积并传递下去,从而保持物种对各种环境的适应,保持物种的活力。
当然,同样是突变,其重要性也并都是一样的,也就是说,不是所有的突变都具有同等重要的意义,有的突变具有更关键的意义,叫做“驱动突变”,其能增加细胞对环境的适应性,使其获得选择性的竞争优势,这种突变能导致细胞的克隆扩增,从而有利于细胞的生存,但如果扩增过度失控,则可能导致肿瘤的发生;有的突变的意义则相对小一些,名为“过客突变”,从名称就可以知道,它就像过客,其对细胞适应环境的能力并没有什么影响,不过,它和驱动基因存在于同一基因组中,因此也和细胞扩增克隆有关,当然,只是有关,并不是主要动力来源。
原癌基因是那些在人生长发育、细胞分裂中发挥重要功能的基因,一般是活性恰当。但如发生突变则会导致活性增强,细胞分裂失控,EGFR和KRAS都是原癌基因,有人将他们比作汽车的油门。
抑癌基因是那些抑制细胞增殖的基因,这些基因的存在抑制了细胞的过度增殖,起到限制原癌基因活性的作用,这些基因发生了失活突变,即没有了功能,也会导致肿瘤,有人将其比作是汽车的刹车,如p53就是一个抑癌基因,几乎一半的肿瘤患者存在p53基因的失活突变。



肺癌
肺癌分为两类,小细胞肺癌和非小细胞肺癌,建立显微镜下找到的细胞。小细胞肺癌比非小细胞肺癌生长快,转移快。致癌因素主要是吸烟,接触石棉。比较明确基因改变有:p53、p16、mycL1、FHIT。
肝癌
肝细胞癌是肝癌最常见的类型,主要是长期乙型肝炎病毒的感染。其他因素包括黄曲霉菌B1型、丙型肝炎病毒感染、酒精中毒的肝硬化。FOXM1基因是肝细胞发展的基础,p19是肝癌的抑癌基因。HBxAg乙肝病毒的基因编码的一个X抗原在肝细胞癌中起着关键作用,X抗原能抑制抑癌基因(p53、p21、pRB)的活性。
黄曲霉菌B1型:黄曲霉是花生、小麦和其他坚果的谷物产生的。黄曲霉菌B1可以发生DNA交换,使p53的一个G变成T,p53基因发生突变而失活。
结肠癌
结肠癌发生有两个途径,染色质不稳定(CIN)和微卫星不稳定(MIN)。大约85%的结肠癌是由于CIN,15%的结肠癌是由于CIN。在CIN途径,每一阶段形态改变都与特定的基因联系在一起。最初肠壁上形成息肉抑癌基因APC丢失有关。息肉进行到二级腺瘤与K-ras活化有关,抑癌基因DCC的丢失,二级腺瘤发展为三级腺瘤,最后,由于抑癌基因p53的丢失发展成癌。在MIN途径,有错配修复基因发生突变,包括:MLH1、MSH2、MSH6。
前列腺癌
前列腺癌发生是由NKX3.1基因丢失开始的,引起正常上皮到上皮内层瘤(PIN)形态的改变。更进一步,PTEN和Rb基因的丢失使PIN转化成为侵袭癌。最后p53丢失使它加速转移。比较明确的基因:MKX3A(NKX3.1)、PTEN、RB1、p53、p27、p21、PCA3、KAI1。

乳腺癌
有BRCA1,BRCA2,DCC等抑癌基因的缺失。P53,ER,ras基因发生点突变。
皮肤癌
皮肤癌有三型,基底细胞癌、黑色素瘤和鳞状细胞癌。基底细胞癌最常见,黑色素瘤恶性程度最高。比较明确的基因改变:
   (1)基底细胞癌,PTCH、p53。
   (2)黑色素瘤,p16、MC1R、MITF。
   (3)鳞状细胞癌,H-Ras、p53。

鼻咽癌
肿瘤组织中p53和p21基因的阳性表达,这里的p53是发生了突变的p53基因,失去了对细胞增殖的负调节作用。

肾癌
VHL基因的突变,存在多处LOH。



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