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发表于 2017-4-26 20:50:10 | 显示全部楼层 |阅读模式
所有物种都存在DNA甲基化吗?
原创 2017-04-17 周老师 基迪奥生物 基迪奥生物
随着我们对基因组了解的不断深入,经典的中心法则早已无法解释复杂的生物机体调控作用。生物学是一门更新最快的学科,新的发现不断刷新我们的认知。例如,lncRNA、环状RNA都是近年来才出现的研究新星。今天和大家谈的是一个大家非常熟悉,但依然有大量机制没有被解开的修饰调控方式——DNA甲基化。

DNA甲基化的定义和类型

DNA甲基化(DNA methylation)是最早发现的修饰途径之一,大量研究表明,DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而控制基因表达。我们下文即将介绍的DNA甲基化特指胞嘧啶杂环第五号碳原子加入了一个甲基基团,即5-甲基胞嘧啶,简称5mC(5-methylcytosine)。

当然,在自然界DNA甲基化的修饰方式本身也是多种多样的。光胞嘧啶的修饰,就包括5hmC、5fC、5caC等一系列从5mC衍生出的中间产物。其它还包括N6-methyladenine(6mA)和N4-methylcytosine(4mC)等。由于5mC在高等动植物中分布最为广泛,且发现最早,因此目前依然是被研究最为广泛的DNA甲基化类型。

DNA甲基化的作用

说到DNA甲基化的作用,绝大部分人都会反应到其可以抑制基因表达。其机制是当DNA甲基化出现在启动子区,其会强化启动子序列的异染色质化(染色体拧巴在一起),而使转录起始复合物无法接近和结合,从而强化基因的转录抑制。只有保持开放性常染色质状态的转录起始位点(图3红框),才能保证转录起始蛋白复合物可接近并结合这个区域,从而保证基因的转录表达。

当然DNA甲基化的功能绝非我们想象的那么简单。当DNA甲基化出现在编码基因不同区域的时候(上游,基因区或下游),其对基因表达的影响也是不同的。同时,DNA甲基化不仅仅只影响基因转录,实际上其与组蛋白修饰、DNA突变、小RNA表达等都有非常复杂的相互调控作用。我们后续会用一些专题来一一介绍。

是否所有物种都存在DNA甲基化?

在结束今天的话题之前,我们再来讨论一个问题:DNA甲基化在所有物种中都存在吗?

答案是:
  1. DNA甲基化是非常保守的机制;
  2. 在进化过程中某些物种丢失了DNA甲基化修饰的能力。

细节一点解释,就是DNA甲基化的写入、擦除相关的酶在动植物间非常保守。这意味着DNA甲基化修饰的出现早于动物植物分化,所以这是一个非常保守的通路。但为什么某些物种在进化过程中,会失去DNA甲基化修饰的能力呢?

这要看DNA甲基化对一个物种的意义,意义分为两点:

第一点:物种的DNA甲基化率通常与物种基因组大小成正比

其主要原因是:

  1. DNA甲基化有利于基因表达调控保持有序
从细菌的数千个基因进化到高等动物的数万个基因,基因数增长的一个数量级。要管好这么多的基因,在漫长的一生中有规律地关闭或打开基因表达,DNA甲基化这个开关对高等动植物必不可少。
  2. DNA甲基化对沉默转座子有决定性的作用
转座子是一类在基因组上可以自主复制(或剪切)和移动的独立功能元件。如果它们随意移动,对基因组的稳定性具有破坏作用。DNA甲基化对转座子的移动具有抑制作用。通常,物种的基因组越大,其基因组中转座子的比例越高,那么限制转座子移动的门神——DNA甲基化的比例就越高。


图5 拟南芥、多根、短柄草、水稻、高粱的基因组大小和长末端逆转座子(LTR)的数量成反比。

第二点:在细胞更替过程中,上一代细胞将表观遗传信息传递给下一代细胞

DNA甲基化属于表观遗传的范畴。表观遗传属于一种可以对环境产生应答和改变的遗传机制。机体细胞在经历胁迫、创伤等环境变化后,会产生特定的应答,并往往会用DNA甲基化、组蛋白修饰等形式将应激的模式记录在DNA修饰中。这种胁迫记忆可以帮助细胞在面临下一次应激的时候快速适应。

同时,这种表观修饰可以通过遗传的方式传递给下一代细胞。对于高等动植物,通常寿命都比较漫长。在漫长的一生中,一方面机体会经历大量的环境应答,另一方面细胞将会分裂多代。那么机体就更需要将应答的信息,存储在DNA甲基化中传递给后代的细胞,以提高这个物种的环境适应能力。

所以,大基因组、生命周期长的物种,肯定存在普遍的DNA甲基化调控。反之,小基因组、生命周期短的物种,DNA甲基化对其意义不大,在进化过程中这套系统可能会慢慢退化。例如,一些低等的线虫、真菌,其基因组中DNA甲基化率极低、甚至没有。所以,如果你研究的物种是非常低等的生物,却打算进行全基因组甲基化测序,就需要三思而后行了,可能这个物种压根没有这套机制。

好了,今天对DNA甲基化的简短介绍就到这里。这里涉及的很多知识点,我们会在后续的专题文章中慢慢展开。或者,你想快速直接地了解更多,也可以预定或参加基迪奥的DNA甲基化专题讲座,我们将会给您专题讲解DNA甲基化的方方面面,包括DNA甲基化在动植物发育、环境应答中的作用,在癌症发生、发展中的作用等一系列专题讲座。
  



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