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发表于 2017-4-26 20:52:41 | 显示全部楼层 |阅读模式
遗传致病的冰山模型-精准理解和探究遗传致病因素:从孟德尔遗传病到遗传易感

原创2017-03-28陈雪;刘红星基因原力基因原力


高通量基因测序和大数据分析技术为遗传信息的获取和分析提供了强大的技术工具。基于个体的基因或基因组信息越来越容易获取,面向患者甚至大众消费者的基因检测及相关临床诊断和遗传咨询服务正在蓬勃开展,群体遗传学研究也已进入万人基因组的时代。这些基于个体和群体的遗传资源的积累及相关研究正在为精准医学的推进提供强大的知识库基础,也在不断地改变着医学研究者和大众对于疾病发生规律的认知。

基于近年来的相关研究进展和工作经验,我们提出了遗传致病因素的冰山模型。现分享文章的部分内容如下:

1.    经典的孟德尔遗传病:位于冰山最顶端。
经典的孟德尔遗传病主要是单个特定基因先天缺陷导致的呈现为隐性或显性遗传规律的疾病。

至2016年8月,在线人类孟德尔遗传(online Mendelian inheritance inman,OMIM)数据库中已收录超过6000种孟德尔遗传病。在全基因组测序(WGS)或全外显子组测序(WES)广泛应用以前,大多数孟德尔遗传病是先根据临床表型和家系遗传规律的观察分类,再通过家系分析和基因组上连锁的多态性标记(如微卫星等)锁定和确认对应的致病基因。
这一部分疾病的致病分子机制最容易被发现和鉴定。相对于冰山模型来说,人们在离的比较远之处就可以看到冰山的顶端。
但是高通量基因测序的普及应用,对这部分疾病的诊断和鉴别诊断仍有非常积极的意义。在基因测序未普及临床应用时,家族史常是发现和诊断孟德尔遗传病的非常重要依据,很多散发的病例并没有被发现和正确诊断。现在近亲结婚现象大大减少,单位家庭人口数也在减少,多数遗传病患者可能并不能调查到家族史。基因测序的推广应用,让更多患者不依赖于家族史也可获得诊断。而且随着诊断能力的提高,发现遗传性疾病所占比例远远超出以往的预期。

2.    非经典的孟德尔遗传致病规律
对应于冰山模型中的“同一通路中不同基因的突变协同致病”和“不同通路中的基因突变协同致病”两部分。

由于参与致病的基因不止一种,虽然家系分析中可呈现为经典的孟德尔遗传规律,但难以通过连锁分析定位致病基因。尤其参与致病的基因超过两种时,定位相关的遗传因素的难度更大。但这部分患者比经典的孟德尔遗传病患者更多。这也是临床经常遇到多方面都支持疑似为经典的孟德尔遗传病患者,但往往按照现有知识和思路能获得分子诊断的比例不高的一个重要原因。
某些孟德尔遗传病的分子机制虽已部分探明,但仍并非所有临床表现和家族史典型的患者都能获得明确的分子诊断依据。如家族性噬血细胞增多症(FHL),目前已鉴定FHL2-5型的致病基因分别是PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2,但FHL1型的致病基因仍未明确。对临床表现典型的FHL患者进行上述4种基因测序,基因突变的阳性率仅约25-50%。在美国一项包括了814例临床疑似遗传病患者的临床WES分析中,获得分子诊断的比例为26%。
经典的孟德尔遗传规律强调单个基因的缺陷致病,以往的研究和测序分析时也常局限于此思维。但Zhang K等于2014年报道在FHL中,不同基因的杂合突变可具有协同致病效应。两个不同基因的突变协同致病时,也会表现为与单基因突变致病类似的隐性遗传的规律。但由于突变位点分散在两个不同的基因座位上,以往通过连锁标记定位致病基因的方法难以鉴定这些患者对应的基因突变。

蛋白间的相互作用不仅呈现为纵向的同一细胞通路内的协同关系,不同的细胞通路之间也广泛存在网络式的互作关系。基因功能及其所决定的生理表型和病理表型间的相互影响正越来越多地被研究和重视。如KLF1基因突变选择性地存在于β-地中海贫血患者,可通过使HbF生成增加而改善疾病的严重程度。最新发表的对近59万人类个体的874个导致严重的孟德尔遗传病的相关基因分析,发现有13个人携带这些基因的严重缺陷,却未表现出对应的疾病表型。这些严重基因缺陷的携带者可能幸运地因基因组上同时存在的其他少见变异的影响而未发病。

以上线索提示,人类基因组中不同基因上的多态性或有害突变之间可能相互作用而影响最终的疾病表型。千人基因组项目的结果显示,每个人的基因组中都有约100个有害的基因突变,甚至有20个基因完全失活。绝大多数情况下,这100个严重的有害突变分布于不同的基因上,因此不能导致或解释经典的孟德尔隐性遗传病。但这些基因突变之间可能会因协同作用而导致发病,或减轻疾病表型。所以,某个个体是否会患遗传病或对哪些疾病易感,重点在于其所携带的基因突变的组合,而不是基因突变的数目。
从技术上来说,我们已经可以接近这座冰山,更好地认识到冰山顶端以下、水面以上,以及刚刚没在水面以下的这一部分。

3.    孟德尔遗传病相关的遗传易感
对应于冰山模型中的“单基因变异导致疾病易感”。

孟德尔遗传病和某些表型相关的疾病之间常并无清晰的界限,通常和遗传缺陷的严重程度有关。如FHL发病的分子机制主要是自然杀伤(NK)细胞严重的遗传性功能缺陷,患者对包括EB病毒(EBV)在内的疱疹病毒家族成员先天免疫缺陷。不同个体基因缺陷导致NK细胞功能减低的程度不同,感染EBV后病毒在体内的活动度也有显著差异。EBV感染除还可导致慢性活动性EBV感染(CAEBV)、多种淋巴瘤、鼻咽癌及多种其他肿瘤、移植后淋巴细胞增殖病(PTLD)、自限性的传染性单核细胞增多症(IM)等一系列临床表现和病程进展不同的疾病。
越来越多的报道发现相当比例的淋巴瘤和CAEBV患者携带PRF1、UNC13D等FHL相关基因的单等位基因突变,从病因上部分解释了此类疾病患者对EBV的免疫缺陷。EBV感染所导致的这一组疾病,主要是患者各自不同的先天遗传因素和后天EBV感染共同作用的结果。但疾病最终的发生还与免疫抑制治疗等因素导致的继发免疫缺陷、感染导致的炎症刺激、机体自然的免疫衰老和EBV自身的致肿瘤性转化等多方面因素有关。
越来越多肿瘤相关的遗传易感因素被揭示,很多肿瘤的遗传易感基因也是某些孟德尔遗传病的致病基因。如李-佛美尼综合征(LFS)是一种呈常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征,患者易在早期发生多种肿瘤。严重的BRCA1/2缺陷导致典型的范可尼贫血(FA),患者常有发育畸形、造血功能衰竭等临床表现。但更多的BRCA1/2基因突变携带者并无FA的临床表现,而易患乳腺癌和/或卵巢癌。不同基因缺陷导致肿瘤易感的外显率也有显著的差异,如BRCA1/2突变携带者具有很高的乳腺癌和/或卵巢癌发生风险,而ATM、FANCC、RAD51D、XRCC2等基因缺陷携带者发生肿瘤的风险相对较低。
以单基因变异为主导致的疾病遗传易感,实际上影响的人群更广。由于常缺乏典型的孟德尔遗传病相关的症状,发病可以呈现为长期、慢性的过程,更加增加了研究的难度。就像人们要探究水面以下更深处的冰山一样。但已经越来越多的遗传致病因素被明确,甚至列入疾病诊断和分类标准。在2016版的世界卫生组织(WHO)造血和淋巴组织肿瘤分类标准中,已经将伴有遗传性CEBPA、RUNX1、DDX41、ETV6等突变的髓系肿瘤列为一组独立的伴胚系易感突变的疾病分类。

4.    全基因组关联分析发现的遗传易感位点和基于基因大数据的多基因遗传易感分析
部分对应于冰山模型中的“单基因变异导致疾病一个”和“多基因遗传易感/多基因病”。

全基因组关联研究(GWAS)主要用基因芯片技术分析人类基因组上的单碱基多态性(SNP)和特定疾病及表型的关联性,是研究复杂疾病遗传病因的重要工具。但与孟德尔遗传病的研究不同,通过GWAS鉴定的遗传易感位点常不是致病的单一决定因素,而且同一位点可分别与多种表型相关联。在一项42种表型或疾病相关的基因变异研究中,就发现有341个基因座位分别与多种表型有关。如SLC39A8基因的一个非同义变异和精神分裂症、帕金森氏病等7种性状有关,而精神分裂症和炎症性肠病也有共同相关联的易感位点。
GWAS研究已经报道了大量的生物学发现,但单项研究的报道往往只揭示了某一疾病或表型相关遗传因素的一小部分。复杂性疾病或表型与遗传易感因素间往往是多对多的关系,甚至还受到不同种族等遗传背景的影响。
因此要全面了解复杂性疾病的遗传易感因素,基于大数据的更高维度进行分析是必须的,但这需要基因大数据的积累、强大的分析工具和人工智能技术的使用。
多基因遗传易感/多基因病的致病规律复杂,研究难度也最大。但随着WES/WGS的应用和基因大数据的积累、数据分析能力的提高和对遗传致病规律认识的深入,人们对这部分疾病规律的认识将越来越清晰明确。

5.    了解遗传易感因素的临床意义
       遗传易感因素的研究对于探究疾病发生的机制、开发针对性的治疗方法、治疗方案的选择和调整、患者和家系成员的随访以及造血干细胞移植供者的选择,都有重要的指导意义。
      如对TP53基因突变携带者通过生化和影像学方法监视肿瘤的发生,以提早发现肿瘤并进行及时干预,对改善治疗预后具有积极的临床意义。携带FA基因突变的再障患者,应考虑病因主要是遗传而非免疫因素,因此这些患者多对免疫抑制剂治疗无效,而应积极考虑行异基因造血干细胞移植治疗。而携带FA突变的急性白血病患者,考虑到存在DNA断裂修复的缺陷,应尽量避免或减少使用烷化剂、蒽环类等化疗药物和放疗,以减少治疗相关的毒副作用和二次肿瘤。

6.    精准医学的未来展望
精准理解和探究遗传致病因素是精准医学的重要组成部分。遗传致病因素的规律复杂,要实现对各种基因变异的精确评估、尤其亚效等位基因和表型关系的确定、多基因遗传因素相互作用的准确评价,还需要更多临床表型和遗传学数据的积累和分析。但医疗大数据时代已经到来,并且正在有力地促进着精准医学研究和应用的进展。



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