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II-1——生物学研究的新面貌

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发表于 2017-5-18 16:25:48 | 显示全部楼层 |阅读模式
生信放映室

这一系列将是简要介绍生信涉及的有关知识,预计有20篇左右。有关的数学等都先简略的介绍,后续再进行深入的学习。

直到20世纪的最后25年,生物学的研究仍是观察和描述“生物体”的形态,以及它们在不同环境和遗传背景下的行为和功能。然而,以4种新的方法和技术为核心的驱动力使得生物医学研究从描述型转变为假设型。

万物皆分子
基因克隆和测序技术在20世纪70年代得以发展,导致了在80年代人们研究生物学的方法发生了改变。人们不再试图对某些生物机制中的蛋白质进行鉴定和描述,而是通过分子遗传技术描绘决定蛋白质序列的基因或转录本序列。这些生物机制从微生物学延伸到高等动植物的生理学和病理学。种群遗传学和种群进化开始研究特定序列在种群内部和种群间的变化。对于人类,这产生了“线粒体夏娃”的说法,指的是早期迁出非洲的少数女性的线粒体在人群中的分布。

小型化与自动化
生物研究中越来越习惯更小的容器,试管被1.5ml离心管代替,进而又被多孔板取代。玻璃移液管被带有一次性的微型移液器(约1.5ml液体)、微量注射器(纳米级)和玻璃毛细血管(皮米级)取代。这些小规模的器械使得昂贵的试剂能使用更长的时间,一瓶试剂可做更多的额实验,但却有大量重复执行的操作。于是有了一批被称为高通量技术的实验技术(简写“HT”),其他实验技术也在向高通量转变。
聚丙烯酰胺凝胶电泳通过“鲨鱼齿梳子”减少了泳道的间隙,一些电泳设备允许多块凝胶同时进行。之后一个重要技术是将大分子固定到滤膜上,利用已标记的试剂进行杂交检测。于是出现了Southern blots、Northern blots、Western blots,还未出现Eastern blots。这一技术继续进化创造出了“芯片”。光谱和质谱技术发展可以检测到精确度小于1Da的寡肽质量,从光谱中得到的值也可以反映转录后修饰的数据。这些技术也是现在NGS测序的主要原理。核磁共振(NMR)一方面可以梳理并定量分析出代谢产物和蛋白质间的反应,另一方面也普遍应用于医院和医学研究单位中,借以无创伤获得内部情况的图像。随着这些技术的自动化和额不断发展,大规模生产和结晶戴白所需要的时间已大大缩短。。

图像分析
上面的一切都导致了一个结果,就是生物过程产生的数据量呈爆炸式增加。通过图像形式处理数据来体现计算过程的方法日益增长。从凝胶电泳到芯片、显微技术和现在常见的NGS测序技术,由此诞生的大量数据需要大量的数据存储、检索和分析。

计算和统计建模
模型是事物的简化表示法。这里的“事物”可以是生物学过程或行为,也可以是和生物体有关的数据。对一个或一群物体的实验观察可能并不准确,当不精确度很大,就被认为有噪声。所以需要统计学来抽取有意义的结果。一个生物系统是指在分子、细胞、生物体或不同的物种群落中发生的过程的集合。系统行为是指随着时间发生的改变或对某些外界变化的反应,也能有统计学来建模。但这些模型都倾向给出一个系统行为的整体观,而对系统内部的具体反应提及甚少。这种方法增强了预测外界因子对系统影响的可靠性。描述系统内部机制的模型则需要其他类型的数学技术。这种技术潜力巨大,并随着计算机能够以实际时间尺度来模拟生物系统行为,它们在近几十年已经表现出自身特有的价值。
一个模型仅仅当它能够模拟系统行为时才算好,甚至还需要能够预测系统对外界扰乱的反应。然而,机械模型也能配合系统行为的实际数据来确定不能直接测量的系统参数,这就是参数模拟。典型例子就是Michaelis-Menten方程描述酶活性。这个模型长期以来被许多生化学家认为是真实存在的,而不仅仅是酶实际作用的一种表述。通过测量绘出不同的底物浓度中酶的初始反应速率,从而决定该酶固有的动力学参数:最大速率和米氏常数。这也是我在之前一直提到的希望生物学能取得真正类似数学形式的实质性进展。

研究方式和转变的结果
这些自动化或高通量技术,结果高性能计算机系统处理的大容量数据,已经改变了生物学家的研究方式。如今更多的情况是:实验或许在实验室几天就可以完成,却需要几个月时间在办公室处理数据。得到高效处理数据的工具将大大加快研究进程,而且生物学家将能找出处理已有数据的新方法,或开发出新技术通过新方式调查他们的研究领域。反过来,IT专家和计算机专家将走出办公室,到实验室来接触用来计算的新实验仪器。他们将发现有关数据质量的一些技术细节,如何才能更好地处理和分析这些数据,以及怎样才能和其余的生物信息学领域最好的整合起来。
那些介于实验室和办公室之间的人的工作将起到一个至关重要的作用,他们就是生物信息学家。




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