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基因使得有些人对疼痛超感,有些人无感,奇妙

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发表于 2017-5-22 11:34:26 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 ydchen 于 2017-5-22 11:35 编辑

1981年,史蒂芬在华盛顿州的一个小镇出生。在生命中的前6个月,他看上去和其他婴儿没有什么不同。但不久,刚长出牙齿的史蒂芬突然啃掉了自己的半个脚趾。再长大一点,他又不知疼痛地一直用头撞墙,脑袋发肿都不停止。他的父母只能给史蒂芬戴上头盔,并用长筒袜裹住他的四肢,再用胶带给缠上,以防他再啃掉些什么。

小镇里的医生从未听说过类似的病情。但在一番研究后,一名敬业的儿科医生在全世界找到了大约40名和史蒂芬的症状类似的患者。他们被诊断患有“先天性疼痛不敏感”,一种也许和遗传有关的疾病。然而没有人知道这种疾病背后的病因,更不要说治疗方法了。


男孩们往往认为自己是超级英雄。在年轻的史蒂芬看来,他就像是被生物改造过的超级战士,不知疼痛,无惧死亡。但在生物学中,疼痛实际上是一种非常重要的信号。它让大脑知道,我们正在做的事非常危险,需要立刻停止,并马上寻求帮助。“我只有一些奇怪的感觉”,史蒂芬说。这种感觉与我们所知的疼痛并不一样,因此也无法给他带来警示。在30多岁的生命中,他的全身上下布满伤痕。“如果我能感到疼痛,那我的日子一定过不下去了。”成年的史蒂芬对自己的身体状况有了清楚的认识。多年来积累的伤痛一旦被大脑所感知,将让他痛得寸步难行。

史蒂芬不知道,离他居住地只有1个半小时车程的地方,有着另一名出现奇怪疼痛症状的患者,她的名字叫帕姆·科斯塔(Pam Costa)。但与史蒂芬的症状截然相反,帕姆无时无刻不处在疼痛中。医生告诉帕姆,她的疾病叫做“红斑症”,俗名叫“着火症”。她的全身遍布红色斑点,而有这些斑点的地方,就有疼痛。医生说,这是因为她全身的血管有炎症。这些炎症会由于环境的些微变化变得疼痛异常。甚至是气温些微上升,对帕姆都是剧痛。长年以来,除了大量服药外,帕姆不得不穿着宽松的衣服,抱着冷冻过的枕头睡觉。只有这样,她才能获得些许的安宁。

“你知道双脚冻得失去知觉,再突然升温时,脚部感到的那种灼热感吗?”帕姆说:“这种灼热就是我一直以来的感觉。”

帕姆11岁的那年,梅奥诊所的一名医生突然给她寄了一封信,信里说到帕姆的一名表姐妹同样一直抱怨感到疼痛。医生做了一番研究后,发现这种奇怪的症状在帕姆的大家庭中非常普遍。在五代人中,帕姆家族多达29人出现了“红斑症”。显然,帕姆也遗传到了同样的毛病。然而,医生仍然不知道这种疾病背后的病因。

来自中国的一项研究改变了一切。2004年,北京大学第一医院皮肤科的几名研究人员发现,有一个家族连续三代饱受“红斑症”的困扰。基因测序分析表明,一个叫做SCN9A的基因在这些患者中出现了突变。这是人类首次将一个基因与“红斑症”联系起来。

远在大洋彼岸的耶鲁大学医学院(Yale University School of Medicine)神经科学与再生研究中心的主任史蒂芬·韦克斯曼(Stephen Waxman)教授读到这则论文时一跃而起。这名71岁的长者花了半个多世纪,想要阐明疼痛有关的细胞通路,而他的研究集中在了神经元细胞膜上的钠离子通道。他相信,其中一类叫做Nav1.7的通道可能对人类感知疼痛起到了关键性的作用。在他的设想中,外界的刺激能打开Nav1.7通道,使足够的钠离子通过。这些离子会进一步在大脑中产生疼痛的信息。当刺激消失时,Nav1.7通道也随之关闭。因此,一旦Nav1.7通道出了问题,人类对疼痛的感知也会随之发生变化。

编码Nav1.7通道的基因,正是SCN9A中国科学家们的发现,给他大半辈子的研究带来了重要线索。

在中国科学家们的启示下,韦克斯曼教授决定寻找罹患“红斑症”的家族,并深入研究他们的SCN9A基因,试图阐明它的分子机理。

帕姆的家族就这样进入了研究人员们的视线。韦克斯曼教授从这个家族中的16名成员中提取了DNA,扩增了他们基因中的SCN9A序列,并将这些基因进一步在细胞中表达。研究发现,由于SCN9A基因上的突变,这些“红斑症”患者的Nav1.7通道更容易打开——那些轻微的刺激,都会促发Nav1.7通道的开启,造成痛感。此外,这些通道打开的时间异常久,进一步加重了患者的不适。“我们终于有了充分的证据,将Nav1.7通道与疼痛联系到了一起。” 韦克斯曼教授说。

在帕姆的病因终于得到阐述之时,先天对疼痛不敏感的史蒂芬也迎来了人生的一个转折。2001年,一家位于加拿大的医药企业Xenon Pharmaceuticals对“无痛患者”产生了兴趣。尽管没有任何基因已知与疼痛不敏感相关,但研究人员发现,一些家庭中的多个成员会出现这一症状,因此它很有可能是一种遗传病。为此,这家医药企业开始招募更多的患者,并先后联系到了12个出现这一症状的家庭。进一步的基因检测发现,这些患者无一例外,有一个基因突变。

这个基因还是SCN9A

研究人员表明,这个特殊的突变使Nav1.7通道失去了原有的作用。它总是保持关闭,因此无法将疼痛信号传递到大脑。尽管史蒂芬没有参与这项研究,但信息几经辗转,还是让他知道了自己的病因,并参与到了后续的研究中。

听说这个消息的还有韦克斯曼教授。2007年,他读到了这项关于SCN9A突变使Nav1.7通道失活的研究。“我感到难以置信。SCN9A就好象是一枚硬币,我们竟然看到了它的两面!” 韦克斯曼教授回忆说:“SCN9A实实在在是控制疼痛的关键基因。”

更重要的是,这项由Xenon科学家带来的研究表明,如果我们能靶向Nav1.7通道,也许就能带来新一代的止疼药。


研究人员相信,这样的药物能造福广大的患者群体。近年来,罹患关节炎、带状疱疹,以及其他疼痛难忍的疾病的患者人数不断上升,而一些常规的止疼药未必总是起效,而且有药物滥用的风险。全新的止痛药无疑将让这些患者有望回归正常生活。“至少有5、6家公司正在开发钠离子通道抑制剂,它们能选择性抑制Nav1.7通道。” 韦克斯曼教授说道。但前方并非坦途。如何保证药物只抑制Nav1.7通道?如何让药物只是缓解疼痛,而不是彻底关闭这种通道?这些都是药物研发人员需要考虑的核心问题。

Xenon目前取得了一些成果。在尝试了数千种分子后,它们找到了一种能“塞住” Nav1.7通道,并且不会引起严重副作用的分子。基于这款药物,研究人员开发了一款叫做TV-45070的在研新药,并正在“红斑症”患者身上做试验,了解是否能减缓这些患者的疼痛。早期研究表明,4名受试者中的3名表示,疼痛水平有显著降低。目前,研究人员正在一项有330名患者参与的2期临床试验中,检验TV-45070的效果。

韦克斯曼教授在耶鲁大学的研究团队也正在助力辉瑞(Pfizer)开发另一款Nav1.7通道抑制剂。在5名“红斑症”患者中,有3人的疼痛得到了缓解。

此外,Amgen公司也正在寻找类似的解决方案。2012年,他们发现来自智利狼蛛的一种毒素能靶向Nav1.7通道,但对其他钠离子通道的影响甚微。因此,Amgen的研发人员正在改造这种毒素,让它更具活力。

尽管离这些药物获批上市还有一段距离,科学已经改变了患者们的命运。2011年,帕姆来到了耶鲁大学,亲眼见到了那个折磨了她一生的蛋白,并理解了自己发病的前因后果。“这段经历我永生难忘,”帕姆说:“这是我这辈子感到最值的事。”随着药物的研发,她的病情也有望得到控制。

史蒂芬的故事则有些特别,靶向Nav1.7通道的药物无法让它的突变蛋白恢复活力,而史蒂芬也无意感知身上难以忍受的疼痛。他最关心的,是后代的健康——他希望将这种暂时无药可救的疾病终止在自己身上,而不用影响后人。2008年,他的女儿诞生了。在产房,他焦急地问医生:“她会感到痛吗?”医生戳了一下他的女儿,随之而来的是女婴的嚎啕大哭。这哭声对史蒂芬来说,简直是生命中的天籁。






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