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IDH突变脑瘤有希望被PARP抑制剂治疗

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发表于 2017-5-22 11:38:14 | 显示全部楼层 |阅读模式
熟悉TCGA计划的朋友都知道,脑瘤的IDH突变频率很高。

最近,两项独立的研究分别揭示了在常见脑瘤胶质母细胞瘤(glioma)和其他几种癌症中一种常见遗传突变的新作用,并以此提出了一种潜在的新癌症治疗策略。

这里所说的遗传突变就发生在IDH基因,其编码的异柠檬酸脱氢酶具有修复DNA损伤的功能。在今年的美国癌症研究协会(AACR)年会上,研究人员公布了最新的成果——如果用PARP酶抑制剂处理携带IDH基因突变的癌细胞,则可进一步破坏DNA修复机制,从而有效杀伤癌细胞。

虽然携带有一个IDH突变的低级别胶质母细胞瘤通常对化疗更加敏感,但也更容易复发,发展出更具侵袭性的肿瘤。

这两个独立的研究团队分别由美国国家癌症研究所(NCI)的Chun Zhang Yang博士和耶鲁大学(Yale University)的Ranjit Bindra教授领导。他们的目标就要弄清楚为什么带有IDH突变的胶质母细胞瘤对化疗更加敏感,以及是否可以通过加大这一敏感性来杀死更多的胶质瘤细胞。

最终,两个团队都发现,IDH突变削弱了胶质母细胞瘤细胞修复DNA的能力,这一弱点可以被PARP抑制剂进一步扩大。耶鲁大学的团队发现,PARP抑制剂能杀伤带有IDH突变的胶质母细胞瘤细胞,而对具有正常IDH基因的癌细胞则没有影响。NCI的团队则报道,PARP抑制剂可增强化疗对IDH突变癌细胞的毒性作用。耶鲁团队的结果发表在了《科学》子刊《Science Translational Medicine》上,而NCI团队则发文于《Cancer Research》杂志上。

增强DNA损伤
一些癌症疗法,如化疗和放疗,会损伤癌细胞的DNA。如果DNA损伤不够广泛,癌细胞可以将其修复并继续存活。然而,细胞修复DNA的能力有缺陷,那么癌细胞则可能无法恢复,从而走向死亡。

例如,在BRCA1BRCA2基因中具有某些突变的卵巢癌细胞在DNA修复能力上就存在缺陷,这些细胞对PARP抑制剂特别敏感。Lynparza(olaparib)就是这样的一种PARP抑制剂药物,已被美国DNA批准用于治疗一些携带BRCA突变的卵巢癌患者。

现在,NCI和耶鲁大学的研究团队已经表明,IDH基因中的某些突变可能会被胶质母细胞瘤和某些其他癌症带来类似的治疗机会,就像BRCA突变对卵巢癌那样。这其实就是著名的合成致死(synthetic lethality)效应。

IDH1和IDH2本是参与细胞正常代谢的酶,可将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)。然而,在胶质母细胞瘤等肿瘤中,突变型的IDH酶获得了一项新的催化能力,能产生2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG对细胞可带来多方面的影响,尽管其与癌症发生的确切联系尚不清楚。这种赋予基因新功能的突变被称为“新效”(neomorphic)突变

Ranjit Bindra教授的研究团队发现,数种携带IDH基因新效突变的癌细胞系的DNA修复能力存在显著缺陷。进一步的实验表明,2-HG可能是造成这种缺陷的原因。如果向具有正常IDH基因的癌细胞系添加2-HG,则可抑制其修复DNA的能力。

本身就已具有DNA修复缺陷的癌细胞,会对进一步阻断DNA修复的药物变得更加敏感。因此,耶鲁大学的研究人员用olaparib处理了人胶质母细胞瘤细胞,发现IDH1突变癌细胞确实对PARP抑制剂比IDH1基因无突变的细胞更敏感。在IDH1突变结直肠癌或宫颈癌异源移植肿瘤的小鼠实验中,olaparib减缓肿瘤的生长。然而,olaparib却不影响具有正常IDH基因的结肠癌或宫颈癌肿瘤。






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