搜索
查看: 8983|回复: 1

[other] 拓扑相关结构域(topologically associated domains,TADs)

[复制链接]

365

主题

512

帖子

1713

积分

管理员

Rank: 9Rank: 9Rank: 9

积分
1713
发表于 2017-5-25 09:07:11 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 ydchen 于 2017-5-25 09:08 编辑

人类基因组中存在着许多DNA序列重复的区域。存在于不同位置的 DNA 重复序列可以形成具有新功能的拓扑相关结构域。根据 DNA 重复单元的不同,这些重复序列会表现出一些新的功能,科学家推测这可能是进化的动力源之一。

来源 德国马普学会
翻译 严冰
审校 卓思琪 谭坤

在人类基因组中,DNA 序列的重复十分常见,它被视为一种进化机制,但也与人类疾病息息相关。最近,Max Planck 分子遗传学研究所和柏林夏里特医学院的科学家们证明,根据DNA 重复序列在基因组中所处的位置,这些重复序列可以形成具有新功能的拓扑相关结构域(topologically associated domains,TADs)。最近发表于 Nature 的一篇文章中(论文信息见文末)描述了 DNA 重复序列形成新 TAD 的过程,并解释了重复的基因获得新功能的机制——这很可能是进化过程中新基因功能产生的一种机制,它有助于我们更好地理解人类的遗传突变。

拓扑相关结构域(TAD)是基因组上空间上分隔开的一些 DNA 序列。TAD 平均长度在1000,000bp 左右,其中包含一个或数个基因以及基因的调节元件——增强子(enhancer)。增强子不仅控制这某基因的表达时间,还控制某基因在不同细胞中的选择性表达。TAD 之间由边界元件(boundary elements,也称绝缘子)相互隔离,因此 TAD 内部的基因活性独立于其他 TAD。

Max Planck 分子遗传学研究所的疾病研究部门通过研究 SOX9 基因区域不同大小的 DNA 重复序列,发现了 TAD 的新功能。SOX9 是编码一种与骨骼发育与男性性发育相关的转录因子的基因。通过分析基因组的三维结构,研究者在 SOX9 基因区域发现了2个大的 TAD,其中一个包含 SOX9 基因和它的调节元件,另一个包含 KCNJ2 和 KCNJ16 ,两个钾离子通道基因以及它们的调节元件。

DNA 重复序列的类型差异

对于 SOX9 基因区域的 DNA 重复序列而言,重复单元的大小不同会导致完全不同的临床症状。为了更好地理解这种差别,研究人员比较了三种 DNA 重复序列,这三种序列中都包含 SOX9 基因的调控元件和其他一些长度不同的 DNA 序列。

第一种 DNA 重复序列会导致人类性别反转,受到该序列影响的个体虽然有2个X染色体,但是在形态学上表现为男性。该重复只影响了SOX9 TAD内部的 DNA 序列和调节元件。

第二种重复序列的重复单元在包含第一种序列的基础上,还延伸至相邻 TAD 中的 KCNJ2 和 KCNJ16 基因。令人惊讶的是,受到该序列影响的个体没有产生任何影响性别的临床表型。

第三种重复序列的重复单元是包含 SOX9 区域的非编码 DNA 以及相邻的 KCNJ2 基因的大序列,该重复序列会导致烹调综合征(一种手足部位的形态异常,具体表现为指甲缺失和手指脚趾变短)。

TAD 外部与内部的 DNA 序列重复




DNA重复序列中不同的重复单元会导致不同的结果
图片来源 MPI for Molecular Genetics

研究团队的领头人 Stefan Mundlos 介绍说,“我们根据 DNA 重复序列所处的位置,将它分为两种情况:TAD 外部重复(Inter-TAD duplication)和 TAD 内部重复(Intra-TAD duplication)。在性别反转例案中,位于 TAD 内部的调控元件出现了重复,这个重复序列只会对 TAD 内部产生影响。因此,只有位于这个 TAD 内部的基因出现了表达失调,使得 TAD 内部的 SOX9 基因活性增加,导致遗传学上具有女性性别的个体在发育出了男性性征。”

因为 TAD 之间在功能上相互独立,所以 TAD 内部的重复序列只会影响这一个 TAD,对相邻 TAD 没有影响。

相反的,在 TAD 外部重复的案例中,除去 SOX9 基因的调节元件的重复序列之外,两个 TAD 间的边界也出现了重复序列。边界重复序列导致一个含有基因组重复序列的新 TAD(neo-TAD)的产生,并将这个新的 TAD 与基因组的其他部分隔离开来。

“新 TAD 的作用取决于它所包含的重复序列。如果新 TAD 内部只有调控元件而没有基因,那么它就不会对机体产生任何影响。相邻基因受到 TAD 边界元件的保护,因此也不会受新 TAD 内部调控元件的影响。然而,如果新 TAD 内部既有调控元件、又有来自相邻 TAD 的基因,那么这个基因就可被新 TAD 内部的调控元件(增强子)控制表达,从而导致基因表达失调,引起异常与疾病。

包含基因和调节元件的 TAD 重复

第三种 DNA 重复序列导致烹调综合征的原因正是 TAD 内的基因和 DNA 调节元件的重复。新 TAD 同时含有 SOX9 基因的调控元件和 KCNJ2 基因,这个 KCNJ2 基因的表达会被 SOX9 基因的调控元件所调控,导致发育过程中 KCNJ2 基因在错误的时间和组织内表达,从而引起烹调综合征相关的表型异常。

由于 DNA 序列的重复不仅会引起的遗传疾病,也常常在癌变细胞中出现。借助 TAD 结构来理解遗传变化,科学家们可以对突变带来的影响做出更精准的预测。

此外,DNA 序列的重复还是进化的动力之一。基因序列的重复可能在不影响原基因的基础上的产生新的功能。在新 TAD 内,调控元件和基因可以有多种不同的组合方式(从而产生不同的功能),因此 DNA 重复很可能是进化过程中新基因功能产生的一种机制。

文章来源
http://phys.org/news/2016-10-dup ... ments-affect-d.html
论文基本信息
【题目】Formationof new chromatin domains determines pathogenicity of genomic duplications
【作者】Martin Franke et al.
【期刊】Nature
【日期】13 October 2016
【DOI】10.1038/nature19800
【摘要】Chromosomeconformation capture methods have identified subchromosomal structures ofhigher-order chromatin interactions called topologically associated domains(TADs) that are separated from each other by boundary regions. By subdividingthe genome into discrete regulatory units, TADs restrict the contacts thatenhancers establish with their target genes. However, the mechanisms thatunderlie partitioning of the genome into TADs remain poorly understood. Here weshow by chromosome conformation capture (capture Hi-C and 4C-seq methods) thatgenomic duplications in patient cells and genetically modified mice can resultin the formation of new chromatin domains (neo-TADs) and that this processdetermines their molecular pathology. Duplications of non-coding DNA within themouse Sox9 TAD (intra-TAD) that cause female to male sex reversal in humans,showed increased contact of the duplicated regions within the TAD, but nochange in the overall TAD structure. In contrast, overlapping duplications thatextended over the next boundary into the neighbouring TAD (inter-TAD), resultedin the formation of a new chromatin domain (neo-TAD) that was isolated from therest of the genome. As a consequence of this insulation, inter-TAD duplicationshad no phenotypic effect. However, incorporation of the next flanking gene,Kcnj2, in the neo-TAD resulted in ectopic contacts of Kcnj2 with the duplicatedpart of the Sox9 regulatory region, consecutive misexpression of Kcnj2, and alimb malformation phenotype. Our findings provide evidence that TADs aregenomic regulatory units with a high degree of internal stability that can besculptured by structural genomic variations. This process is important for theinterpretation of copy number variations, as these variations are routinelydetected in diagnostic tests for genetic disease and cancer. This finding alsohas relevance in an evolutionary setting because copy-number differences arethought to have a crucial role in the evolution of genome complexity.
【原文链接】http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature19800.html



上一篇:3D基因组之Hi-C数据分析(大全)
下一篇:人类基因组DNA上的“年轮”
回复

使用道具 举报

10

主题

52

帖子

559

积分

版主

Rank: 7Rank: 7Rank: 7

积分
559
QQ
发表于 2017-5-25 10:49:37 | 显示全部楼层
这个TAD鉴定不是来源于Hi-C技术吗,为什么不把它归入hi-c,而是用other界定,有什么考虑吗?
回复 支持 反对

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

QQ|手机版|小黑屋|生信技能树 ( 粤ICP备15016384号  

GMT+8, 2019-10-19 08:44 , Processed in 0.045511 second(s), 26 queries .

Powered by Discuz! X3.2

© 2001-2013 Comsenz Inc.