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对超一万个癌症样本只检测与癌症相关的410个基因

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发表于 2017-5-26 12:03:45 | 显示全部楼层 |阅读模式
2017,5月8日,Nature Medicine杂志在线发表了一篇“大作”,科学家们采用综合法——MSK-IMPACT开展了一个大规模的、前瞻性的临床测序项目,收 集了10000多名晚期癌症患者的肿瘤及正常组织DNA序列、病理以及临床注释等各方面的数据。使用这些数据,他们确定了临床相关的体细胞突变、新的非编码区突变以及常见肿瘤与罕见肿瘤共享的突变标签。让人兴奋的是,研究人员将所生成的数据集对外共享(共享网址:http://cbioportal.org/msk-impact),使人们能够发现新的生物标志物以及针对罕见突变开展更深入的研究。

首先来看看什么是MSK-IMPACT。这项技术是科学家们在纪念斯隆-凯特林癌症中心开发,是一种基于NGS panel的杂交捕获技术,可检测与癌症相关的341个基因中的所有蛋白质编码突变、拷贝数变异、启动子突变以及结构重排。不过根据最新的发现,目前这种方法已经能够检测与癌症相关的410个基因。

从MSK-IMPACT的工作流程图我们可以看到,患者首先要签订肿瘤与正常序列配对分析的知情同意书,然后研究人员收集患者的血液样本作为正常DNA的来源,利用自动化的方法来提取肿瘤和血液样本的DNA,并使用靶向410个基因的所有编码外显子的杂交探针来制备文库,随后是测序、数据分析。所生成的数据结果加载到自家开发的基因变异数据库中,并手动检测数据的质量和精度。基因组变化会在电子病历报告中显示,并被发送到机构开发的数据库中,这有利于自动化临床试验匹配,变异数据还会自动上传到cBioPortal中进行挖掘以及解读。

自从该方法在CLIA实验室中开发以来,研究人员们已经使用它对上万名各类实体肿瘤患者进行测序。他们最关键的研究思路就是:利用正常组织与肿瘤组织相匹配,以汇编各个肿瘤的体细胞突变目录。从这个方向努力,研究人员终于生成了一个无与伦比的数据集。这个数据集包含了晚期癌症患者的癌变组织和正常组织的DNA序列、相关病理与临床注释数据。成熟的临床治疗反应和疾病相关的注释结果,使得这个数据集对确定新的生物标志物以及预测后续治疗反应有重要的意义。

本文中成功测序的10336例患者的肿瘤分布类型,包含62种主要肿瘤类型,又细分为361种类型。

与以往的大规模基因组鉴定研究不同,这项研究所涉及的数据全部来自晚期患者,他们最有可能是分子靶向治疗的代表人群。另外,这项研究包含了300多个详细的肿瘤类型,这有助于人们理解驱动突变在所有癌症中的发生率,还有助于检测罕见以及不曾预料到的临床可行性突变。

研究人员发现,在MSK-IMPACT研究队列中,突变频率最高的基因是TP53。TP53基因突变最常发生在高级别浆液性卵巢癌患者中(98%),其次是发生在食管腺癌(89%)和小细胞肺癌(85%)中。总之,在62种主要的肿瘤中,有43种发生TP53突变的概率大于10%。

KPAS基因突变是第二个最常见的突变(15%)。KPAS基因突变在胰腺癌中最为常见(90%),其次是在结直肠癌中(44%。)。KPAS基因在所有肿瘤测序中密码子突变最为频繁,其次到PIK3CAH1047、PIK3CAE545和BRAFV600,它们至少在20个主要肿瘤类型中发生突变。

此外,研究人员们还分析了TERT突变、激酶的融合与重排、突变标签和体细胞超变以及临床可行性和效用性。

他们表明,企业规模的肿瘤测序是可行的,以及利用综合的癌症panel来匹配血液样本也是可行的。通过这种方式,他们生成了一个广阔的数据集,包含了10945个肿瘤的突变、拷贝数变异以及基因组重排。

研究人员表示,虽然这项研究迈出了评估大规模前瞻性肿瘤测序的临床影响的第一步,但仍需要更多的研究来评估癌症基因组学对患者预后的长期影响。这些研究需要详细的纵向随访。此外,肿瘤测序的数据共享十分重要,只有共享才能发挥数据集的巨大潜力。



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 楼主| 发表于 2017-5-26 12:04:54 | 显示全部楼层
这项研究共包括10945例肿瘤样本,来自10336名患者。研究的通讯作者,遗传学家Michael Berger博士说:“这项研究代表了MSK在临床测序领域的一个‘高潮’,对我们来说,这前10000多名患者是一项大投资,我们通过他们建立了‘数据库’,其中有巨大的可挖掘潜力,这前10000名患者是我们的一个里程碑。

首先,研究人员比较了MSK-IMPACT与全外显子组测序(WES)的差别,通过对样本的检测,他们发现至少有9%的癌症相关突变是WES没有检测到的。而且,MSK-IMPACT能够检测到的一些很重要的,基因组重排导致的“融合基因”,WES也是检测不到的。研究人员在1597名患者(15%)中都检测到了融合基因,其中最常见的分别是TMPRSS2-ERG、EGFRvIII、EML4-ALK和EWSR1-FLI1。

而后,研究人员将MSK-IMPACT的测序结果与癌症体细胞突变目录(Catalog of Somatic Mutations in Cancer,COSMIC)数据库做了对比,发现有69%的体细胞突变数据库中都没有收录!没有与之相匹配的正常样本测序结果的对比,这些突变是很难和一些罕见的遗传变异区分开的。

根据研究人员的介绍,传统的临床试验招募患者通常是以癌症类型为标准,但基于MSK-IMPACT检测,他们可以进行新型临床研究,以基因的突变为标准,具有相同突变的患者,尽管可能癌症类型不同,但是可以使用同一种靶向药物。比如前列腺癌、肾嫌色细胞癌、胶质母细胞瘤和胃癌中都有编码区基因TP53的突变。

除了蛋白编码基因,MSK-IMPACT也能够检测到一些重要的非编码基因,例如TERT(端粒酶逆转录酶)基因。它的启动子发生突变在膀胱癌(70%)、胶质瘤(67%)、甲状腺癌(60%)和黑色素瘤(49%)中都属常见,而这也是WES做不到的。通过MSK-IMPACT,研究人员还进一步发现,在同样类型的癌症中,有这种突变的患者的生存率明显低于没有突变的患者。

除了体细胞突变和非编码基因的检测外,MSK-IMPACT在突变标记(mutation siganures)方面的检测也不在话下,突变标记可能能够揭示患者所患癌症的原因和预测癌症疗法响应的可能性。再举个例子,DNA修复中的错配修复(MMR)缺陷就是一种突变标记,在2015年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,Johns Hopkins Kimmel癌症中心的研究人员指出,MMR缺陷的检测可以用来预测抗PD-1/PD-L1药物的响应情况,对于实现患者的“个性化治疗”来说有很大益处[6]。

在MSK,就有一位55岁的前列腺癌患者因此而受益。这名患者没有检查出相关的常见体细胞突变,但是MSK-IMPACT的检测结果显示他的MUTYH基因上存在MMR缺陷,于是他加入了一项抗PD-L1免疫治疗药物的临床试验中,患者对药物响应良好,MRI检查显示他的肿瘤在治疗两个多月后迅速缩小!
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 楼主| 发表于 2017-5-26 12:05:20 | 显示全部楼层
研究人员发现,这10000多名患者中,36.7%都有至少一种可用MSK-IMPACT检测到的突变,这意味着他们可以参与一些靶向药物的临床试验。在研究中,去掉身体状况不允许的和没有治疗意愿的患者,最后有11%的患者都参与了MSK不同靶向药物的临床试验。

Berger博士指出,实际上受益于MSK-IMPACT的患者的比例还要更高一些,因为10336名患者的数量是在2016年夏天达到的,到目前为止,患者已经超过16000名,而且这一数字还在以每月600-800的增量增长着!另外,随着患者的增加,MSK-IMPACT“数据库”(数据库地址http://cbioportal.org/msk-impact)中的癌基因也从341个增加到了468个,这些增长意味着未来会有更多的患者从MSK-IMPACT受益,同时也为MSK-IMPACT数据库做出贡献。
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 楼主| 发表于 2017-5-26 12:07:18 | 显示全部楼层
参考资料:
[1] Mutational landscape of metastatic cancerrevealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients.
[2] http://www.newswise.com/articles ... ts-using-msk-impact
[3] https://www.mskcc.org/blog/reach ... analyzed-msk-impact
[4] https://www.mskcc.org/msk-impact
[5] https://www.mskcc.org/blog/new-t ... tions-more-patients
[6] PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency.
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