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揭开SCN2A的神秘面纱 ———浅谈抗癫痫药物治疗效果的异...

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发表于 2017-6-2 09:37:20 | 显示全部楼层 |阅读模式
本文作者:赛福基因

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引言:

SCN2A基因相关的癫痫疾病临床表型丰富,药物治疗的个体差异大,如何制定合适的治疗方案一直是困扰医生的一个难题。近期在Brain上发表的一项研究[1]对SCN2A基因与神经发育异常进行了详细的讨论,并针对多个突变位点进行了疾病相关性分析和蛋白功能验证。本文根据该研究结果对抗癫痫药物治疗的反应进行一些粗浅的介绍,希望能对SCN2A基因相关抗癫痫治疗方案的制定提供参考。


一、SCN2A基因

电压门控的钠离子通道是一种跨膜糖蛋白复合物,它由一个带有四个重复结构域的alpha亚基和一至多个beta亚基组成,每个重复结构域包括6个跨膜区间,在神经元与肌肉细胞动作电位的产生和扩布过程中至关重要。SCN2A基因编码电压门控钠离子通道v1.2的alpha亚基(图1显示了人源Nav1.2 alpha亚基和2个beta亚基),在发育早期主要表达于轴突起始段和髓鞘化神经纤维的郎飞氏结,在成年大脑中主要表达于轴突起始段以及未髓鞘化的轴突上[2]。



图1. 人源Nav1.2 alpha亚基和2个beta亚基示意图



二、SCN2A与癫痫

发现SCN2A基因突变在神经系统发育中作用的过程颇为有趣。首个描述SCN2A基因突变致癫痫的病例是一个家族性新生儿良性癫痫患者[3],并且这一发现在后续的多个独立研究中得到了验证。随着研究的增多,SCN2A基因突变致病的临床表型显著扩大,尤其是癫痫性脑病,包括大田原综合症(早期婴儿型癫痫性脑病1型)、婴儿游走性部分性癫痫、婴儿痉挛症,以及其他未分类的严重癫痫表型。而家族性新生儿良性癫痫中由KCNQ2基因突变致病/家族性婴儿良性癫痫由PRRT2基因突变致病的病例,要多于由SCN2A突变致家族性新生儿良性癫痫/家族性幼儿良性癫痫的情况。Brain上发表的这篇文章是目前为止最大规模的SCN2A相关神经发育疾病的群体研究,发现了在共计201例患者中只有15%的患者是家族性新生儿良性癫痫/家族性婴儿良性癫痫(图2显示了SCN2A基因突变的201例患者的表型分布)。



图2. SCN2A基因突变患者的表型分布(n=201)



三、 SCN2A相关癫痫的药物治疗

SCN2A基因突变致癫痫的患者临床表型跨度大,不同突变位点对蛋白功能活性的影响也有差异,因而导致SCN2A突变相关癫痫患者的临床表现和对抗癫痫药物的治疗反应存在较大差异,治疗效果好的个案往往不具有普适性。


为了帮助医生更好地为该类患者确定治疗策略,本项研究关注SCN2A基因相关的癫痫患者对多种抗癫痫药物的反应。在这201例患者数据中130例来自于PubMed搜索’SCN2A’,最后一次搜索时间为2016年1月,仅包含英语、意大利语和丹麦语种的文献,另有71例SCN2A致病突变为该研究首次报道。这些病例中,家族性新生儿良性癫痫/家族性婴儿良性癫痫患者经治疗在出生后5天到2年的时间内都能达到无癫痫发作的状态(中位数时间为3个月,n=9),许多患者对包括苯巴比妥、托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸等多种抗癫痫药物反应不佳,而对钠离子通道阻断剂(尤其是奥卡西平和苯妥英)显示出良好的治疗反应。早发婴儿癫痫性脑病(起病年龄小于3个月,n=28)患者经过治疗后,有11人在1岁之前就达到无癫痫发作情况(1个月~18岁,平均2岁半),经药物治疗后发作得到有效控制的病例中,所使用的药物包括苯妥英(n=8)、促肾上腺皮质激素(n=2),以及卡马西平、拉科酰胺、氨乙烯酸、托吡酯、组合用药(拉莫三嗪、丙戊酸、左乙拉西坦)各一例。16个患者经抗癫痫药物治疗后降低了发作频率,使用的药物主要是托吡酯(n=6)、苯妥英(n=3)以及卡马西平(n=4)。药物治疗未能有效控制癫痫发作的病例中,使用的药物主要包括苯巴比妥(n=18)、左乙拉西坦(n=17)、托吡酯(n=13)、丙戊酸(n=11)。婴幼儿癫痫性脑病(起病年龄大于3个月,n=29)中,10个患者在治疗后的随访中确认持续无癫痫发作(随访期为1个月到16年,平均3.5年)。经治疗后有效降低癫痫发作频率的患者所使用的药物包括左乙拉西坦(n=9),吩噻嗪(n=9),丙戊酸(n=7),药物治疗未能有效控制癫痫发作的病例中所使用的药物包括拉莫三嗪(n=10)、丙戊酸(n=10)、苯巴比妥(n=9)、托吡酯(n=9)。研究者从这些数据中发现,早发性癫痫患者虽然难治,但对于钠离子通道阻断剂的反应相对较好,尤其是适当剂量的苯妥英。研究者认为,这些患者中未能达到完全治愈的可能是由于药物浓度不够高导致。在相对发病较晚的癫痫患者中,只有34%的癫痫得到完全控制,且大部分对钠离子通道阻断剂无反应,尤其是SCN2A相关的婴儿痉挛患者,9个患者中有8个对常规抗癫痫治疗包括甾类化合物和生酮饮食无反应,可见这类癫痫尤其难治。在这项研究中也观察到了钠离子通道阻断剂治疗加重癫痫的情况,这7名患者的起病年龄均超过了3个月。由此研究者提出患者发病年龄与对抗癫痫药物反应之间存在关联,这种相关性得到了统计学分析的支持(图3显示了多种钠离子通道阻断剂对癫痫治疗效果与患者起病年龄之间的关系)。



图3. 六种钠离子通道阻断剂对癫痫性脑病的治疗效果与起病时间(年龄以天计算)的关系。每个点代表一个患者的一个治疗阶段,每条线代表治疗效果与起病时间的线性回归,其中PHT组曲线斜率具有统计学显著意义(p=0.03)。PHT:苯妥英;CBZ:卡马西平;OXC:奥卡西平;LCM:拉科酰胺;LTG:拉莫三嗪;ZNS:唑尼沙胺。


结语


根据Wolff 及其合作者的这项研究,我们讨论了SCN2A基因突变导致的不同类型癫痫患者对于药物治疗反应的差异,患者起病年龄与对抗癫痫药物的反应之间存在相关性。癫痫发作的临床表型复杂,致病原因多样,随着基因检测技术的普及,结合基因信息制定个性化治疗方案或许能更为及时有效地为患者解除病痛。




参考文献:

[1] Wolff M., et al.Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders. Brain. 2017. 140 (5): 1316-1336. doi: 10.1093/brain/awx054.

[2] Boiko T,Rasband MN, Levinson SR, Caldwell JH, Mandel G, Trimmer JS, et al. Compact myelin dictates the differential targeting of two sodium channel isoforms in the same axon. Neuron 2001; 30: 91–104. doi:10.1016/S0896-6273(01)00265-3.

[3] Heron S.E.,et al. Sodium-channel defects in benign familial neonatal-infantile seizures. Lancet.2002. 360(9336):851-852.doi:10.1016/S0140-6736(02)09968-3.


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