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肿瘤突变负荷(TMB)会是下一个bio-marker吗?

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发表于 2017-6-13 11:13:07 | 显示全部楼层 |阅读模式
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肿瘤突变负荷(TMB)会是下一个bio-marker吗?
原创 2017-03-26 大叔 大叔快评 大叔快评
上一期的PD-1/PD-L1抑制剂“寻宝图”,已经谈到一些用肿瘤突变负荷指导临床研发优先顺序的话题,如果关键临床研究成功,获得适应症,接下来的问题是如何进一步实现精准免疫治疗,选择优势获益人群,提高药物经济学效能等等,是否可以用TMB作为潜在的bio-marker?有研究表明这是一个方向,可能性比较大。



从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看,PD-L1的表达是否可以指导临床用药,选择获益人群,结论目前还不一致,这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的bio-marker。研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷(tumormutation burden, TMB)、微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)和错配基因修复缺失(mismatch-repair deficiency,MMR),这些潜在的bio-marker又指向一个共同点突变相关新抗原(mutation-associated neoantigen)。抗CTLA-4在恶性黑色素瘤的研究与抗PD-1在NSCLC的研究进一步说明识别突变相关新抗原是引起自身抗肿瘤免疫反应的核心要素。这期快评,先说肿瘤突变负荷((tumor mutation burden, TMB)

与肿瘤突变负荷相关的背景知识:

Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation(种系突变或胚系突变)和somatic mutation(体细胞突变),来自BioNinjia的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代,可以遗传,比如血友病,镰刀细胞贫血等。

图片出处Somatic vs Germline Mutations
Somatic突变为获得性突变,在诱变剂的影响下发生突变,可表现在RNA和蛋白水平,产生的新抗原(或新表位)、蛋白片段、肽段等被自身免疫系统识别为非自我(non-self)抗原,激活T细胞,引起免疫反应。下图简要阐述了从体细胞突变到激活免疫攻击的6个步骤。


1.体细胞突变→2.转录成突变mRNA→3. 蛋白酶加工突变蛋白→4. TAP介导的肽段转运进入内质网腔→5.与MHC I类复合物结合→6. T细胞识别细胞表面新抗原。

体细胞突变可能受到外源性诱变因素的影响,比如肺癌中烟草(吸烟)诱导的C→A的突变。恶性黑色素瘤中,紫外线照射引起的C→T的突变。内源性因素引起的突变可以是DNA错配修复突变,比如结直肠癌和食管癌中的MSI(微卫星不稳定)。在实体肿瘤中,95%的突变为单个碱基的替换,造成的非同义突变(一个核苷酸突变改变一个蛋白的氨基酸顺序),错义突变(非同义点突变,单个核苷酸改变导致一个密码子编码一个不同的氨基酸)和无义突变(非同义点突变使一个密码子变为终止密码子引起多肽链合成提前终止),共同构成了体细胞非同义突变的基本要素。

TMB (Tumor mutation burden)的定义:

全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中,将超过100个突变/Mb称之为高TMB。


Nature. 2013 Jul 11;499(7457):214-8

Tumor Mutation Burden 指导临床研究并已经取得的成果

截至到2017年3月26日,FDA已经批准了4款PD-1/PD-L1抑制剂用于7类不同肿瘤的治疗,表1列出批准的时间和基本适应症(精准适应症全称请查阅FDA官方网站)。

名称品类适应症FDA批准日期备注
O药PD-1黑色素瘤,2线2014.12.22BRAF 阳性
黑色素瘤,1线,与yervoy联合2015.10/1BRAF 野生型
NSCLC, 2线,鳞癌2015.3.4不考虑PD-L1表达水平
NSCLC,2线, 非鳞癌2015.10.9
肾细胞癌,2线2015.11.23
经典霍奇金淋巴瘤2016.5.173线以上
头颈癌,2线2016.11.20
膀胱癌,2线2017.2.2
PembrolizumabPD-1黑色素瘤,2线2014.9.4不考虑BRAF状态
黑色素瘤,1线2015.12.18
NSCLC, 2线2015.10.2PD-L1表达≧1%
NSCLC, 1线2016.10.24PD-L1表达大于≧50%
头颈癌,2线2016.8.15
经典霍奇金淋巴瘤2017.3.163线以上
AtezolizumabPD-L1膀胱癌,2线2016.5.18
NSCLC,2线2016.10.18不考虑PD-L1表达水平
AvelumabPD-L1默克尔细胞癌2017.3.24


TMB成为bio-marker的优点与局限

  • TMB可以横跨多个肿瘤进行横向分析;可潜在甄别具体的突变模式和推测新抗原负荷;高覆盖特点可以检测出罕见的体细胞突变;高通量分析可以为已知驱动突变(比如,EGFR,ALK,ROS1等);TMB可以量化;可以用于选择IO治疗高获益人群。
  • TMB分析技术要求高和时间密集;NGS(如全外显子组测序)价格昂贵,医保挑战;数据复杂需要生物信息学专家解读;面临的NGS技术挑战有,石蜡包埋组织DNA/RNA降解;TMB需要有更多的临床证据说明与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系;TMB作为潜在的bio-marker,cut off需要定义。

总而言之,TMB是潜在的预测IO疗效的bio-marker;NGS(next generation sequencing)可以用于检测TMB(选项有全基因组测序、全外显子组测序和选择性基因测序);高TMB已经被证明与CTLA-4抑制剂治疗黑色素瘤和PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤、膀胱癌和NSCLC的临床疗效相关;TMB作为潜在IO biomarker的临床研究正在进行中,需要探索与PD-L1表达和肿瘤免疫微环境因素之间的关系。

参考文献:
  • Le DT1,Uram JN,Wang H,Bartlett BRet al , PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency ,N Engl J Med. 2015Jun 25;372(26):2509-20
  • Stratton MR et al. Nature. 2009;458(7239):719-724.
  • Lawrence MS et al. Nature. 2013;499(7457):214-218. 3.Alexandrov LB et al. Nature 2013;500(7463):415-421.
  • Richman S. Int J Oncol. 2015;47(4)1189-1202.
  • Vogelstein B et al. Science. 2013;339(6127):1546-1558.
  • W的下午茶:从突变到新抗原:肿瘤与免疫系统之间的一场豪赌。

2017年3月26日 大叔
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