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免疫学和免疫治疗三大问题

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发表于 2017-10-16 18:42:20 | 显示全部楼层 |阅读模式
免疫学和免疫治疗三大问题

肿瘤免疫学和免疫治疗有三个基本问题。真正意义上的肿瘤免疫研究从上世纪50年代初开始,都是在回答这三个基础问题。第一,人体有没有自发的抗肿瘤反应?换句话说就是免疫系统能否识别肿瘤。这个问题免疫学界花了很多时间,现在有了答案。第二,有没有肿瘤特异的抗原?这个问题现在也基本有答案了,但还有很多悬而未决的问题。第三,到底什么因素决定一个肿瘤有免疫原性?也就是什么因素决定肿瘤能刺激免疫反应?这也是现在肿瘤免疫学里最重要的问题,还没有完全搞清楚。这些问题的回答,带来大量免疫治疗新方法和新思路的出现。也带动了新药临床试验。

第一,人体自身是否能产生肿瘤免疫反应?
到现在为止仍有一些争议。最早的假设是Burnet和Thomas提出的“免疫监视”(immune surveillance)。到现在为止,只能说小部分是对的,因为它的基本假设都证明是错误的。但在当时这是很重要的假设。免疫学家在持续了几十年的证伪过程中,才使得理论不断丰富起来。

该理论基础假设是,我们身体的细胞在不停的产生突变,并以一定的频率出错。这些突变积累下来,非常巨大。因此我们的身体天天在产生肿瘤。免疫系统不停的在去掉这些肿瘤,这就是所谓的免疫监视。我们现在知道错误在哪里。机体确实在产生各种各样的突变,但机体是有一定能力把这些错误去掉的, 比如DNA修复酶的作用。实际上,机体产生肿瘤的效率没有想象那么高。如果这个假设是对的,就可以推测,如果一旦免疫反应有缺陷,肿瘤生长率、发生率应该非常高。实际上,这一点已经证明基本上是错误的。免疫监视对于病毒诱导的肿瘤是有效的,比如器官移植后,需要用免疫抑制剂,长期使用后,病人肿瘤(病毒性)发病率明显增高,但绝大多数实体瘤的发病率并没有增加。

肿瘤免疫学一个最重要发现是T淋巴细胞会抑制肿瘤生长,而且是主要的力量。自发的抗肿瘤免疫反应现在知道确实是有的。机体对于肿瘤有没有自发的免疫反应最大的证据就是在病理上有没有浸润肿瘤的免疫细胞。一类是效应细胞,直接对肿瘤产生杀伤或抑制。很多细胞都加入这个过程,但是最强大的还是T淋巴细胞,特别是CD8+淋巴细胞。还有一类是调节细胞,它不直接损伤肿瘤,而是调节控制效应细胞的功能。

和早期病人不同的是,晚期肿瘤病人,浸润肿瘤的免疫细胞密度和成分个体差异很大。黑色素瘤的浸润数量最多。早期肿瘤被淋巴细胞浸润的比例较高,晚期较差。浸润都出现在肿瘤外周,中间的肿瘤因为低氧、供血不足已死亡,淋巴细胞也进不去。而正常组织中通常只有少量淋巴细胞。因此对第一个问题的回答是,在一部分病人身上,确实有自发产生的免疫反应。

第二个问题,肿瘤细胞有没有可以被免疫系统识别的特异抗原。
这些抗原主要分为两大类:抗体识别的抗原和T细胞识别的抗原。现在已经证明,抗体识别的抗原大于99%都不是肿瘤特异的。虽然结果令人失望,但这一发现也不是完全徒劳的,这部分努力找到的抗原,现在成为CAR-T治疗的靶点。CAR-T是用抗体识别部分改造T细胞,改造的方法就是使用当年积累下来的抗体。 从这里可以看出,将来的CAR-T靶点不大可能是肿瘤特异的。现在用的最多的CD19属于正常B细胞抗原而不是肿瘤特异性抗原。因此CD19-CAR-T治疗是以牺牲正常B细胞为基础发展以来的。

上世纪70年代,比利时免疫学家Terry Boon对鉴定T细胞识别的抗原做出了非常重要的贡献。他的实验室首创用分子生物学方法,把肿瘤DNA提取后做了文库,把肿瘤里的所有抗原表达出来,然后用T细胞识别。在当时分子生物学技术还不发达的情况下,通过大量艰苦的工作,终于找到了CD8+ T细胞识别的抗原。在Terry Boon的工作之前,大家已经了解CD8+ T细胞识别的是短肽,但一直没有人找到CD8+ T 细胞能够识别的肿瘤抗原。Terry Boon找到了很多肿瘤高表达的抗原和突变抗原,奠定了肿瘤疫苗和现在TCR-T的治疗基础,也对我们理解T细胞对肿瘤的识别产生了非常重要的作用。

在人类基因组被测序之前,已经找到很多肿瘤抗原,大致有以下几类:

  1. 高表达的正常抗原: 如黑色素瘤高表达的Tyrosinase, TRP-1, TRP-2等等。Tyrosinase是酪蛋白,是产生黑色素需要的酶。这个酶在黑色素瘤中高表达。

  2. 分化抗原:在早期发育中曾经出现,但发育后消失的抗原,如NY-ESO-1, MAGEs,MUC-1, CEA, oncofetal antigens, AFP, CA-125。

  3. Neoantigen:主要是基因突变产生的异常蛋白,如CDK4, p53, Ras, EGFRvIII。

由于快速测序技术的完善,肿瘤中大量的Neoantigen已经被发现。 但是Neoantigen和其他肿瘤抗原相比到底有多大优势,到现在为止并不清楚。 Neoantigen是由后天突变产生,因此可能特异性很强。但以前发现的肿瘤抗原比如NY-ESO-1,在正常组织中也基本不表达,特异性也很强,但由此制备的疫苗并无治疗效果。Neoantigen的出现可能会产生一些高亲和力的抗原,因为它们没有免疫耐受,识别Neoantigen的T细胞没有在发育中被去掉。但现在发现并不是这样。识别Neoantigen的T细胞亲和力和其他抗原是一样的。所以现在在理论上,并不能说明Neoantigen比其他抗原好有多大优势,只是提供了一个更多的选择。

肿瘤疫苗之所以能被设计出来,很大一个原因就是抗原的发现, 以及如何让抗原更有效的被抗原提呈细胞提呈。 但我们知道,肿瘤疫苗的临床治疗效果是令人失望的,而且还出现了奇怪的临床现象。举个例子,2012年一篇论文提到一个抗原叫MAGE,是黑色素瘤的抗原,这个抗原被制成疫苗。注射给病人后,发现病人血中识别此抗原的T细胞数量明显增加,但肿瘤依然继续生长。说明血液中的淋巴细胞不是预测指标。血液中的淋巴细胞到了肿瘤周围还要再受到另外一个水平的调节,就算血液中有大量淋巴细胞,到了肿瘤周围也会被抑制,这也是 PD-1/PD-L1基本的工作原理。

到目前为止,全球已经开展了几千个肿瘤疫苗的临床试验,总的结果是令人失望的,仅有个别病人因此获益。一个糟糕的事情是绝大部分的阴性结果都没有被报告。美国FDA唯一批准的疫苗是针对前列腺癌的Provenge。虽然这个例子是成功的,但治疗效果很差,虽然FDA批准了,未来这个药也会慢慢退出市场。有意思的是,尽管治疗性疫苗失败了,预防性疫苗却很成功,比如HPV疫苗,在疾病还没有出现或者还处在早期时,肿瘤还没有出现,这个情况下注射疫苗会非常成功。这个结果当年也给我们提供了一个非常重要的思路:那就是肿瘤一旦生长起来,形成微环境,各种各样的抑制机制就会启动,疫苗的治疗作用就被抑制了。事实上治疗性疫苗从免疫学角度看是成功的,能刺激大量的淋巴细胞,但没有起到效果,一个主要的原因就是肿瘤形成了一个微环境。

因此回到第三个问题:什么决定免疫原性。
我们已经知道肿瘤组织里经常有浸润淋巴细胞,而正常组织基本没有。说明肿瘤有能力刺激免疫反应。而且大部分肿瘤都有能被免疫系统识别的抗原,而且已经据此做出了疫苗,抗原特异的淋巴细胞也能被刺激产生,但是肿瘤细胞还在生长,说明肿瘤的免疫原性和针对肿瘤的免疫反应受到了抑制。 因此从90年代开始,肿瘤免疫研究领域开始探讨肿瘤的免疫抑制,逐渐形成一个重要的方向。这里提一下免疫学的术语抗原性和免疫原性。肿瘤表达抗原,说明有抗原性,但不会刺激或被免疫系统识别,说明没有免疫原性。这也是现在neoantigen研究最基础的问题之一。

最早的探讨是从淋巴细胞激活的两信号理论开始,两信号理论开始时很粗糙,现在此理论已经经过很大的改良: 淋巴细胞需要抗原刺激,以及共刺激信号的激活,缺一不可,这是基本理论。目前两信号理论已经有点过时,T细胞受体产生第一信号,共刺激信号分子产生共刺激信号,但是后来发现还有一个抑制信号,能够控制最初的刺激信号。我们在2004年提出了一个T细胞激活的网络模型,修改了两信号理论,并提出这些共刺激和共抑制信号不仅可以控制和定量调节T细胞信号,最重要是还可以决定T细胞反应方向。因为即使有抗原,淋巴细胞也可以产生截然相反的行为,可以是激活,也可以是抑制甚至死亡。说明T细胞的命运并不是由抗原决定,抗原只能启动T细胞,但是不能决定它的方向。




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