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亚当和夏娃的黑色小鼠

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发表于 2017-11-23 19:03:44 | 显示全部楼层 |阅读模式
2005年,一对名叫亚当和夏娃的黑色小鼠出生在杰克逊实验室(JAX),它们在此生活了2年,从没去过其他地方。可是,这对夫妇的后代已遍布全球,成为生物医学研究领域广为流传的小鼠品种。如今,JAX宣布将在2018年正式发布夏娃的参考基因组。

基因漂移
JAX的创始科学家们在1921年创建了亚当和夏娃的祖先,取名为C57BL/6。


    C57BL/6, 常被称作“C57 black 6”、“C57”或者“black 6”(标准简称为B6), 是一种常见的近交品系实验鼠。在遗传学试验中广泛用作转基因鼠以模拟人类的基因缺陷类疾病。因其可用作同类系、易于繁殖和体格健壮等特性,是使用范围最广、销量最好的一支鼠株品种。
    一个世纪以来,研究人员无数次复刻C57BL/6品系,并将其卖往全球各地。这一策略造成了一个遗传瓶颈:每代都会产生10-30个可遗传新突变。随着时间的推移,这种“遗传漂移”迅速累积。JAX的遗传学家Laura Reinholdt说,如今在实验室间售卖的C57BL/6小鼠的基因组跟2002年确立的小鼠参考基因组已经大不相同了,但是,研究人员用以开发转基因小鼠的模板还在延续2002年的版本。现在,JAX的研究人员打算重建2005年的夏娃基因组作为旧参考基因的补充。
隐藏的基因突变
    天然基因变化会引起意想不到的、扰乱实验结果的生理现象。例如,有些实验室小鼠对酒精或胰岛素的敏感度不同,所谓的“相同小鼠”之间的差异阻碍了某些领域的研究。比如,美国国家健康研究所繁育了50代的C57BL/6小鼠不喜欢酒精的味道,而JAX繁育的却很喜欢酒精饮料。这些变化如果不是有人研究根本不易察觉。2016年,小鼠供应商Envigo发现C57BL/6全球19个繁育中心之中,有6个都携带一个与免疫系统有关的基因突变。Envigo公司通知研究人员,购买    这些小鼠应指定原产地,因为该公司提供的“该小鼠族谱”已不再完全一致。
    2005年,JAX的研究人员决定重置遗传时钟,只售卖被挑选出来的一对小鼠(亚当和夏娃)的后代。并冷冻了它们的孙子们的数百个胚胎,足以维持此后25-30年的繁育工作。每隔5代,公司就会解冻一部分胚胎,然后抚养它们长大接力繁育。
    “我们无法阻止基因漂移,我们只能尽量放慢它们,一旦储存的胚胎用完了,JAX不得不重头开始,挑选新一代小鼠夫妇,”JAX技术评估与发展高级总监Michael Wiles说。
上个月召开的美国人类遗传学会会议上,JAX计算科学家Anuj Srivastava谈到公司正在努力重建更细致的夏娃基因组,他们将使用三种不同的测序方法,将于本月(11月)底完成全部测序工作。预计2018年年初发布新参考基因组数据。
    其他小鼠供应公司也开始努力拖慢基因漂移。Taconic生命科学每隔10代就会动用储存的冷冻胚胎重启C57BL/6品系。Taconic公司的C57BL/6来自JAX几十年前的一支,因此,夏娃基因组可能并不适用Taconic公司所繁育的小鼠。Taconic遗传科学部门全球总监Ana Perez说,公司计划发布自己的“夏娃基因组”。她说:“从我的角度看,每个特定的繁育公司都应该有自己的一套参考基因组,指望从不同饲养者那里购买到相同的老鼠纯属奢望。”
    大多数研究者可能并不在意C57BL/6小鼠的各种差异,以及这些差异是否会影响实验的可重复性。约翰霍普金斯大学的病理生物学家Cory Brayton说:“虽然供应商尽量提供详细信息,但消费者的这方面意识还比较低。虽然我们很难衡量因小鼠遗传差异浪费的人力物力究竟有多少,但我认为直到人们真正意识到这个问题之前,反复重复现象肯定是很常见的。”
    夏娃基因组数据的问世对购买JAX小鼠的实验人员来说是一件幸事。尽管它不一定能解决所有近交小鼠的重复性问题,但正如Brayton所说,如果你聪明地使用近交系小鼠,它们就是非常有价值的信息,如果你愚蠢地使用小鼠,它们绝对会搅乱你的研究。



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