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2017年度肿瘤精准医学10大候选热点话题

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发表于 2017-12-11 11:19:15 | 显示全部楼层 |阅读模式
2017年IBM Watson携手Illumina将肿瘤基因组数据解释标准化,利用人工智能简化基因组数据解释的流程并将其标准化。如何看待人工智能在肿瘤基因组数据解读上的应用?人工只能在基础研究和临床上的应用前景如何?
关于IBM与Illumina的合作,感觉能出来的结果有限,因为
(1)信息的整理不需要一周,即便是WGS数据的注释也不需要一周,事实上gene-based annotations非常有限;
(2)从文献里整理知识,更加可怕的是临床医学相关的基因注释,我们都知道那意味着什么;
(3)目前肿瘤基因组学数据的特点是高维、稀疏、功能注释少、人为噪声大,因此并不适合直接进行机器学习。另外我始终不看好IBM代表的知识驱动学习,如果未来数据量够大,还是数据驱动的统计学习能做出更好的预测 ,例如alphaGo。
——William Niu

Watson只是医生的助手,是辅助医生快捷获取临床知识的智能工具,强项在于自然语言的理解和分析,算法的专长也于此,“认知计算”也因此得名,知识用到了人工智能的相关算法。数据驱动和知识驱动都可以发展“认知计算”,但由于既有数据的脏乱差,标准不统一,数据驱动很多局限,其中包括数学家介入浅等问题。
——Frank W/Dr.Watson

机器学习难的地方一方面是模型算法,另一方面更多的是数据,目前医疗领域比较难做机器学习的原因之一,数据太杂乱,一来欠缺结构化,元素太多,二来有很多数据质量实在是无法保证,但是这些都会进步的,以后的数据会越来越结构化。我比较看好类似 Watson 这种在数据整合,智能分析方面的价值,比如分析论文这个事,我相信随着NLP(自然语言处理)相关技术的推进,是可以做到类似人的准确率的,然后在知识抽象上进一步加强,绝对可以给医生提供一个有价值的辅助工具。帮助医生省掉一大部分的工作量,或者说帮助医生做得更好更全面,一定会有很大的价值。
——海普洛斯CTO陈实富

临床医学是一个系统,而不是一堆技术的组合。你们讨论watson技术的时候,我看到的是对它对医疗体系的价值。用watson抓取的数据,我们可以提高病历质量,改进临床路径的规范,为医疗机构决策提供参考。理论上,临床上犯过的错误,第二次就应该避免。但实际上,由于人自身的局限,错误总是不可避免。watson可以作为助手来帮助医生突破自身的局限,这样也很有意义。
——常庆(瑞金)

有把人工智能分为强和弱两种,也许可以更好地理解人工智能在将来的发展。还有,任何技术和工具,包括我们自己,关键是要有一个准确的定位,才能保障后续的成功。很高兴没看到要取代医生的讨论,还是这里牛人多。医学一定需要人工智能,但这个需要是来自医生,而不是来自患者。看好Watson 对医生的服务,也是人工智能在医学上的切入点。取代医生的想法和定位,错的离谱。
——楚文江(洛杉矶·病理·临检)


话题2


        国内发布首个肿瘤免疫治疗基因组合作计划——天梯计划,利用基因检测和大数据分析,结合肿瘤新生抗原研究,深入理解肿瘤基因组和肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗有效性、耐药性和毒副作用的影响。肿瘤免疫治疗取得了很多成就,要做到精准免疫治疗,还需要克服哪些方面的挑战?
肿瘤突变产生的新抗原,并不是每个都在细胞表面被呈现,比如k-ras 的突变,大部分还是隐藏在细胞内。而且新抗原五花八样,相同的靶向抗原大概0.3%,根本无法大规模精准打击。肿瘤的异质性更是不得不让人想象我们治疗,更好像在瞄准一个移动的靶子。期待天梯计划可以架设一个肿瘤基因突变和新抗原的桥梁,给个性化的精准治疗提供临床依据。
——楚文江
话题3
         液体活检是肿瘤基因检测技术中的热门,2017年取得了不少突破,先有张鹍教授首创高通量甲基化无创检测新技术用于癌症无创早筛与溯源,再有中山大学肿瘤防治中心徐瑞华领衔的中美团队破获了肝癌的“身份指纹”,以及Foundation Medicine在展示血检TMB在免疫治疗伴随诊断上的应用前景。技术取得突破的同时,向临床应用的转化还有哪些瓶颈,未来应该如何突破?
话题4
       5月份,FDA批准MSI-H/dMMR泛实体瘤治疗,成为精准医学发展史上的里程碑。11月份,FDA又批准了首个多癌种多基因检测产品MSK-IMPACT,这种数百个基因的大Panel获批就像是未来的概念产品一下子成了现实,“未来已来”一点也不过分。它们的上市将会给肿瘤的诊断和治疗带来什么样的影响呢?波及范围会有多广?
个人觉得单纯测序检测突变这一部分还容易一些,其实各个公司的panel里面早就有这个成分了.但涉及甲基化/转录这一部分就要做其他技术处理了.帖子里提到有MMR缺陷的癌症病人预后相对较差的观点,个人认为正好相反.更大的范畴下,针对这个MMR缺陷的上市对整体肿瘤诊疗影响不太大,因为没有几个这么好摘的低垂的苹果.
——蔡冬坡-HMS-转化医学

一个无法忽视又普遍存在的问题是:用IHC鉴定dMMR至少在国内的很多医院不准确,我们接触了不少的患者,在两个医院利用IHC做的dMMR结果完全不一样。不知道国外咋样,至少在咚咚,N多位患者出现了这样的情况。IHC这个手段对操作要求太高了。主要担心突变病例通过IHC不一定测的出来,尽管比率不高.
——ALAN

msi在非小肺癌里的表达不超过2%,但肺癌患者的有效率可达到30%左右,如何解释?
——桐树生物 严令华

肺癌中TMB高,MSI低,估计应该是有其他因素导致了高TMB。如果假设TMB是个好指标,把MSI看成TMB的子集,MSI之外还有其他因素影响TMB。应该说两者都有预示作用,在结直肠癌中MSI可能是因为它是更精细的标志物。类比的话,有点儿像keynote-024(MSI)和checkmate 026(TMB)。MSD选择了PD-L1大于50%的更精准的受试患者,快速获批。BMS选择性没那么高,但适应人群会更广。
——杨锦-裕策

其实TMB和MSI最终都是指向肿瘤neoantigen数量的,这些都是间接反应了neoantigen的数量
——陈超
话题五
       目前肿瘤免疫检查点抑制剂疗法已经获批了6款药物,10个适应症,20多个药物批文,但是获益人群低是其不可回避的遗憾。目前用于指示治疗效果的生物标志物有很多,包括了PD-L1表达,错配修复基因缺陷dMMR/MSI-H,肿瘤突变负荷(TMB),肿瘤新生抗原负荷(TNB),浸润淋巴细胞状态,Treg细胞,肠道菌群等,面对如此多的指标,我们应该遵循什么样的原则,如何选择合适的预示标志物?
从我了解到的药厂和research institute的情况,还从来没见过谁会考虑用这个大panel的TMB来做临床biomarker。一方面是目前TMB跟immunotherapy的response是不是真有关系不确定,虽然有些cohort里面发现有,但并不明显,更不用说未研究的cancer type了,另外,一般药厂做到真正用到clinical biomarker都是需要很简单但是明确的,TMB明显还不是好的选择。个人愚见。
——陈腾辉-Sanofi-Bioinfor

我不相信最后的局面是TMB或PD-L1独霸一方. 应该是一个综合应用的结果.做过cancer biology和I/O跟踪的伙计应该不难理解,不同的biomarker都只是反应了问题的一个方面而已.Patient selection是不得不走的路径,prospective study比retrospective要靠谱.
——蔡冬坡-HMS-转化医学

MSI在肺癌中的比例比较底,在消化道肿瘤里,比如结直肠癌、胃癌里应用的价值比较大。TML是指的Tumor Mutational Load,这个从国内外的报道和数据来看,是比较简单有效的手段。不过目前还是在有限的临床样本情况下得出的。并且中国人群的肿瘤突变情况跟欧美有差异,比如EGFR的突变差别非常明显,突变负荷也存在差别,具体是多少需要更多的数据支持;当然,免疫治疗的临床问题除了有效性之外,还有耐药性和毒副作用两个大问题。
——高志博

我是不建议将驱动基因阳性的患者免疫治疗之路一棍子打死.
——王东亮 哈医大肿瘤医院
话题六
       有关GWAS在从基因组序列水平上寻找易感基因和致病基因的价值的评估。业内对GWAS研究的理论依据,现行思路和过去十余年努力的性价比是有很强的质疑。目前的GWAS研究所涉及的样品数已达到20万例之多。如果仍然没有发现疾病的易感,或致病基因的话,GWAS下一步该怎么走?
GWAS利用snp信息的初衷是希望采取snp作为基因组片段的连锁分析的代表信息,snp和pheonotype之间又association,不意味着这个snp本身具备function,而是说这个或相邻几个snp所在区间是连锁遗传并可能与pheonotype是有association的。 因为本身GWAS就是抽样而已,所以不能认为snp有什么具体功能,GWAS主要确定连锁区间,功能信息要在这个区间里面继续找。比如早期发现与AD强相关的Apoe4这样的基因 。GWAS在肿瘤里的应用在做化疗药物耐药比较多。在精准医疗领域,针对somatic variance进行研究肯定不适用GWAS这个方法。
——牛钢

GWAS是药厂研发的一个重要数据来源,虽然不是所有发现都能立即解决问题,但是起码能提供线索,各方面的数据线索多了拼一起图像就慢慢清晰了,不知道有什么好吐槽的。
——朱成

GWAS研究的价值有多高是值得重新评议的。作者展示GWAS研究的困境,终于接受GWAS研究所发现的genetic variations 对疾病表型的效应是极低的。 任何一种重大疾病都是复杂形状, 都是有很多(数目不清的)genetic variation的集合共同造成的。 有哪些,多少variations通过何种方式虎作确定疾病的表型是更大的迷。 人类从来不是把问题都想清楚后才行动的, 我们永远是干中学的。基因组完成后(post-human genome initiative)的十余年的努力都是以在DNA序列的变异的表型效应巨大这一假设(发育和进化生物家对此持有不同的看法)下开展的。这一思路可能是错误的的想法一直处于”邪说异端”的地位。如果我们仅因为我们可以测GWAS和测序,而坚持将GWAS/测序为基础的基因组研究进行到底,而且不断用自己都不相信的预期(可以通过发展更为有效的诊断和治疗的方法)说服自己和公众,这是极不应该的。 被人们忽略的事实是,绝大多数的druggable oncogenic 基因的驱动型突变是通过传统的cottage type研究所发现的, 而不是通过测序所发现的。据我所知 GWAS可能并没有提供任何一个靶向性药物的靶点,或者少的可怜。 我们应该重新建立这样的价值观:做与否的判定应该受制于rewards/efforts ratio是否in favor, 而不是别的。
启敏:刚到首尔的宾馆(参加亚洲肿瘤大会),打开微信,看到你的评议,很为高兴。坦言,难得有你这样的status的学者(管理者)参与此类学术讨论的。为了使这一讨论触及议题的核心,我在重申一下。  此次讨论核心议题是有关GWAS在从基因组序列水平上寻找易感基因和致病基因的价值的评估。业内对GWAS研究的理论依据,现行思路和过去十余年努力的性价比是有很强的质疑。This is real。  目前的GWAS研究所涉及的样品数已达到20万例之多。我们面临的选择是,如果所获得的结果像过去那样仍不满意的话:没有发现疾病的易感,或致病基因,我们是否将受研的人群扩大到30万或更多, 还是,我们应该认知思考这样个尖锐的问题,这部分资源是否应该用elsewhere,首先用来验证GWas hits 中driver mutation。 Cell paper 的作者勇敢地承认,与先前的预期相反,单个GWAS位点的疾病表型效应是令人失望地低。他提出了新的解释: 复杂疾病是有很多此类GWAS所反映的遗传因素间复杂互做网络所决定了。 令人失望的是,他并没有提出了一个可以面对这一挑战的方案。 同时表示了对继续进行GWAS研究的非常reserved support。  Nature commentary中提出了GWAS努力的价值评估的concern,主要源于Cell paper的高度下调GWAS研究的预期,admit 困境。
——朱景德

景德教授的一些看法和建议值得思考和讨论。精准医学的实施需要多个学科和技术的整合,包括多组学和大数据。GWAS只是一个切入点。 从目前看来,Cancer  genome(组织样本测序)研究对靶向治疗药物研发和使用,在临床已有优异表现。另外,细胞治疗,感染性疾病耐药,生殖学,包括心血管病药物选择都体现了精准医学的魅力!关于GWAS,无论在健康的战略层面或应用层面,应该有它的科学意义和实际价值,只是我们还需要实践和验证(尽管我自己不做GWAS)
——詹启敏
话题七
           去年12月份,在美国癌症研究所(CRI)和Parker研究所(PICI)的发起下,这30多家顶级机构达成一致,共同成立了新TESLA联盟(新抗原筛查联盟——the Tumor Epitope SeLection Alliance),目的在于共同推进“个性化肿瘤疫苗”的研究和应用。在今年的AACR和7月份的《Nature》杂志上,多项研究显示新生抗原可有望开启高效的个性化癌症疫苗。肿瘤个体化疫苗已经成功了吗?它的应用前景如何?
话题八
       贝瑞基因、华大基因、厦门艾德相继上市,2017年成为基因公司上市元年,龙头企业已经显现,未来基因测序行业将会如何发展?
今天是个值得纪念的日子,华大基因的股票首日面世万众争抢,说明一个时代的到来,引用汪老师的话说是“生命时代”。我们都需要感谢这样的时代,更感谢推动这个时代到来的前辈们,比如孕育了行业一半以上人才的华大基因以及南北方基因组中心等单位;然而这个行业相比别的成熟的传统行业,还只是个婴儿期,需要跌倒、爬起来;需要从别的成熟的行业汲取营养快速成长;也需要新行业的创新模式。只要大家不忘初心,砥砺前行,我相信在20年后,中国的肿瘤精准医疗软实力绝对会让我们自己自豪!
——海普洛斯HaploX CEO-许明炎
话题九
        全球基因检测巨头公司Illumina宣布推出NovaSeq系列测序仪,其无可比拟的通量、简洁的操作,低成本以及灵活性有望将基因测序成本降低至100美元。另一方面,华大基因BGISEQ的人全基因组测序(Whole Genome Sequencing,WGS)产品已经于2016年正式推出,WGS的测序成本已经降至600美金。而瀚海基因自主研发的第三代基因测序仪GenoCare也在今年7月底正式推出,该仪器是目前全球唯一用于临床应用的第三代基因测序仪,一旦量产并商用,全基因测序费将由目前的1000美元锐降至100美元,测序时间周期也将从二代的1个星期缩短至1天。百美元全基因组测序的时代已经来临了吗?测序费用大幅下降,将给整个市场带来什么样的影响?
话题十
       基因检测和药品推广完全不同,前者包含的专业背景知识以及应用场景要复杂丰富得多。大部分医生缺乏遗传学专业背景,而公司业务员与医生的交流是基因检测临床应用的重要环节,行业应该如何推广规范基因检测市场走向有序、健康、良性发展?
强烈建议各基因检测机构,无论是做遗传病诊断、出生缺陷预防,还是疾病风险预测,都应对市场和销售人员进行必要的遗传学专业培训。基因检测和药品推广完全不同,前者包含的专业背景知识以及应用场景要复杂丰富得多。大部分医生缺乏遗传学专业背景,而公司业务员与医生的交流是基因检测临床应用的重要环节,如果双方都存在专业缺陷,这种交流会为后续的检测、分析、解读带来很多隐患。
——顾大夫

现在基因测序市场非常混乱,医疗机构人员不要说对专业,连基本的法律法规都不知道。很多时候,商业公司也在故意诱导。前段时间我们医院也是对外签了一份服务外包合同,里面涉及违法违规,现在我们还要花时间精力去纠错。
——常庆(瑞金)

我觉得用百花争鸣更合适,其实没有一个人能说清楚规范的基因检测市场到底是什么,何不让子弹再飞一会。
——桐树生物 严令华

和别的行业市场不同,医疗产业是很严肃的,要有标准有法规要求,怎么样从最新的技术尽快落地到临床应用,目前还没有一个很好的路径。希望尽快有合理合适的体系规范市场,同时又不制约行业新技术的发展,这非常考验负责医疗卫生的管理层。专家们的建议特别重要,希望有机制可以建立良好的沟通渠道,让管理部门听到专业的意见。
——鹍远基因 朱嘉



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