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神经退行性疾病的体细胞突变图谱

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发表于 2017-12-16 11:27:41 | 显示全部楼层 |阅读模式
2017年11月7日发表的一项研究结果提供了迄今为止最直接和最详细的图像来阐明随着年龄的增长,单碱基突变在神经元DNA序列中如何积累,以及这一过程在神经健康个体和早发性神经退行性疾病患者之间的差异。该研究发表在Science在线版上,标题为《Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons》。

该研究由波士顿儿童医院、哈佛医学院、麻省理工学院和霍华德·休斯医学研究所的科学家领导,总共分析了161个神经元的DNA序列,这些样本分别来自于15名神经系统正常个体(年龄从4个月到82岁不等)和9名患有早发性神经退行性疾病、Cockayne综合征和着色性干皮症个体的尸检组织。波士顿儿童医院对于该研究的新闻报道可点击此链接查看:

http://www.childrenshospital.org/news-and-events

其次,科学家们进一步梳理了与早期发病相关的特征,从而进一步挖掘导致神经退行性病变的生物学过程。采用在人工智能和深度学习计划中开发的技术,从海量原始数据集中识别出有意义的突变,然后将突变映射到具有研究价值的基因上,并确定这些基因参与的生物学通路。

“Chris Walsh和Mike Lodato以及他们的卓越团队使我们能够向前迈进了一步,并且比以往任何时候都更好地理解单个神经元的渐进性突变负担。”Tom Chittenden博士说道,“该研究中使用了药明明码开发的工具包和功能富集模型来确定突变所富集的通路,进而指出了影响DNA修复的氧化突变组的重要性,特别是在高表达的基因中。 ”

“Tom的研究小组帮助我们构建了随体细胞突变负荷增加,大脑失去功能的模型。我们发现转录的基因越多,大脑就越有可能被破坏并丧失功能。”该文章的共同作者之一,来自波士顿儿童医院与哈佛医学院的Mike Lodato说道,“与此同时,由于基因通过这些通路相互作用,突变数量的线性增加似乎导致脑功能的指数性丧失。这从本质上看是一种‘因用而废’的情况。”

研究人员指出,对这些通路和氧化突变显著重要性的鉴定,指向了神经退行性疾病的潜在新型治疗方法。这项研究也为该研究团队下一步的研究奠定了基础:将这些发现用于严重早发性神经退行性疾病,以及将其应用于提高对其他相关疾病(包括阿尔茨海默病)致病机制和通路的理解。

Tom Chittenden博士表示这一挑战将调动他所有的人工智能和深度学习能力。“为了解决阿尔茨海默病,不仅要关注早发性疾病,还要考虑与轻度认知障碍相关的细微表型。我们不仅要引入序列信息,还要引入甲基化、mRNA和许多其它数据类型。然而,我们今天展示的结果是朝着正确方向迈出的一步——从关联分析到因果推断模型,确定导致疾病异常的通路。这就是AI协助提供对疾病发生和发展全新认识的方式。”



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