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ENKTL的热点突变ECSIT-V140A

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发表于 2018-1-2 18:20:33 | 显示全部楼层 |阅读模式
文章是:“Recurrent ECSIT mutation encoding V140A triggers hyperinflammation and promotes hemophagocytic syndrome in extranodal NKT cell lymphoma”,Nature Medicine,通讯作者:中山大学/大连医科大学刘强,中山大学肿瘤中心Huiqiang Huang,大连理工大学Yongliang Yang。


噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)是一种致命性的由大量炎性因子导致的过度炎症状态下的疾病,常常发生于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type,ENKTL)中,然而其致病机制并不清楚。

这项研究采用外显子测序的方法,通过比对ENKTL肿瘤组织和正常组织的测序结果发现了一个存在于Toll途径进化保守信号介导因子(evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway,ECSIT)上的热点突变ECSIT-V140A 。

相比于野生型的蛋白,ECSIT-V140A(对应基因T419C转变)能够更有力的激活NF-κB ,从而能够促进NADPH氧化酶的活性。上述结果也在knock-in的小鼠中得到了验证。

在小鼠异种移植模型中,发现ECSIT-T419C转染的细胞系能够产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及干扰素γ(IFN-γ),能够诱导巨噬细胞激活以及大量细胞因子分泌。

由于ECSIT-V140A能够激活NF-κB ,那么研究人员想到了一种可以阻止NF-κB激活靶基因的免疫抑制剂 thalidomide与dexamethasone(地塞米松)联用,结果表明联用的治疗效果在小鼠异种移植模型中得到了很好的体现。特别值得一提的是,研究人员找到了两例ECSIT-V140A患者,在通过使用 thalidomide与dexamethasone(地塞米松)联用后大大缓解了噬血细胞综合征的症状,无病生存的时间超过了3年,效果十分显著。

该研究从临床样本到基础研究再到临床应用的成功,为科研人员树立了一个非常好的研究范本。



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