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揭秘肿瘤的隐秘“帮凶”——血小板

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发表于 2018-5-13 23:40:42 | 显示全部楼层 |阅读模式
血小板是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆中脱落下来的小块胞质,具有止血及促进伤口愈合的功能。由于血小板的寿命平均只有7天,成年人必须每天产生1000亿个血小板以维持正常的血小板数量。有试验证据表明,血小板在肿瘤发生的所有步骤中都是活跃的参与者,包括肿瘤生长、肿瘤细胞外渗及肿瘤转移。同时,血小板在保护癌细胞免受化疗诱导的细胞凋亡和维持肿瘤脉管系统的完整性方面也发挥重要作用。

血小板究竟在肿瘤发生和肿瘤治疗的过程中发挥着怎样的作用[1]?


半分钟读全文


血小板在肿瘤发生、转移中具有重要作用

血小板增多影响化疗疗效

抗血小板治疗能够降低死亡风险

目前针对血小板在肿瘤生长、转移的关键通路,已经有数十种研究正在进行



肿瘤发生



协助肿瘤转移

肿瘤转移的先决条件是肿瘤细胞可以在循环中存活。肿瘤细胞进入外周血之后,大量的循环肿瘤细胞都会被迅速地破坏,少部分的循环肿瘤细胞通过与血小板的相互作用,使其免受肿瘤坏死因子α(TNF-α)和天然杀伤(NK)细胞的”追杀”。



血小板如何“助纣为虐”?



第一、建立对天然杀伤细胞的部分物理屏障,来帮助保护肿瘤细胞,也就是“够不着“;

第二、干扰天然杀伤细胞对于肿瘤细胞的识别,也就是“不认识”。

第三、除去“够不着”和“不认识“,血小板还会生成多种物质。这些关键因子各显神通,调控关键通路及关键蛋白的表达,从而增加肿瘤细胞的存活并促进体内转移。



血小板和肿瘤细胞的相互作用,除了发生在血液中,还可能发生在腹水和肿瘤微环境中。并且,这一过程发生在肿瘤细胞成功外渗及形成继发性转移之前。



协助肿瘤营养供给

肿瘤的血管生成通常由肿瘤细胞与肿瘤微环境细胞之间的复杂网络以及通过招募来自骨髓的细胞到达肿瘤位置来完成。这种细胞间的交流依赖分泌的生长因子(如血管内皮生长因子[VEGF]、成纤维细胞生长因子[FGF]及血小板衍生的生长因子[PDGF])及其相应的受体。



作为循环血管生成相关蛋白的关键来源,血小板通过以下两种方式协助肿瘤生长:

调节肿瘤血管生成。血管内皮生长因子是最重要的血管生成蛋白之一,它就是由血小板转运和释放的。

调节血管完整性。预防肿瘤出血,并通过抑制免疫细胞的肿瘤浸润及控制细胞因子的释放来减少组织损伤。



协助肿瘤逃避免疫系统攻击

血小板来源于骨髓干细胞谱系,并在正常的伤口愈合过程中发挥关键作用,其发生在四个阶段,即止血,炎症,增殖和再塑。血小板将多种生长因子、趋化因子和细胞因子分泌到促进炎症和细胞增殖的伤口微环境中,并后续促进炎症和受损组织的修复。

在生理性伤口愈合中,炎症反应能够被很好的调节,以及时启动和停止细胞增殖及上皮-间质转化过程。

而在肿瘤形成中,炎症反应并不会得到很好的调节,导致病理性的慢性伤口愈合过程。然而,血小板与肿瘤细胞的相互作用是否会引发循环肿瘤细胞中的上皮-间质转化过程目前尚不清楚。



实体瘤中的慢性伤口能够“无意识地“招募血小板并选择性释放转化生长因子,从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。



血小板是恶性肿瘤的“雷达”

1968年,美国科学家Gasic首先发现了神经氨酸酶诱导的血小板减少症可以减少小鼠的肿瘤转移[2]。而在临床上,约140000名患有血小板增多症(> 400000血小板/ mL血液)且无炎症或缺铁症的患者,近40%都表现出隐匿性恶性肿瘤。目前,血小板增多已经被作为隐匿性恶性肿瘤的预测因子[3],并且可以预测部分肿瘤患者的预后,在卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌中与较短的疾病无进展生存期及总生存期相关。



此外,高达20%的癌症患者患有血管性血栓栓塞,包括肺栓塞和深静脉血栓形成。



并且,在“液体活组织检查“的背景下,人们对于开发基于血液的生物标志物的可靠检测兴趣愈深。但由于循环肿瘤DNA(ctDNA)的检测目前存在着许多问题和挑战,因此血小板成为了另一个被看重的”目标“。血小板是外周血中第二丰富的细胞类型,容易在血液检测中分离和计数。并且,血小板中包含了大量肿瘤细胞脱落的外生物以及致癌和血管生长因子。因此,基于血小板的液体活组织检查“大有可为”,分析血小板的转录组可能会丰富基于血液的液体活组织检查的临床应用。



血小板衍生体能够特异性预测肿瘤是否转移

血小板的活化,补体,高剪切力或凋亡都会从血浆膜中产生血小板衍生体[4]。

较高的血小板衍生的微粒水平与前列腺癌患者的肿瘤侵袭性、不良预后和转移相关。

与I/II/III期胃癌相比,IV期的血小板衍生的微粒水平显著升高。

血小板衍生的微粒水平诊断准确率最高,可以预测肿瘤远处转移的可能性,特异性和敏感性高达90%以上。



肿瘤治疗


血小板增多影响化疗疗效

多项研究表明,接受化疗的肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险比不接受化疗的患者高3-5倍。反过来说,血小板数量增多也可以影响化疗的疗效。

体外试验证明,血小板会增加结肠癌和卵巢癌细胞系对5-氟尿嘧啶及紫杉醇的耐药性。

较低的血小板计数会强烈地增加乳腺癌或肺癌的小鼠模型对紫杉醇的敏感性。

在肿瘤患者和小鼠癌症模型中,较高的血小板计数会影响对于化疗的反应。



抗血小板治疗能够降低死亡风险

目前已经开发了许多靶向血小板受体、干扰血小板颗粒释放或抑制血小板特异性酶的药物。这些药物处于临床或临床前开发阶段,部分已经显示了对于患者的生存优势。然而,抗血小板治疗的挑战是巨大的。

目前对于差异性引发血小板的促有丝分裂、促/抗血管生成、促/k抗炎症和粘附功能的条件的理解仍然有限。

目前仍不知道哪种血小板活性与恶性过程最相关。

这种药物干预会在多大程度上损害血小板在维持止血方面的必要生理作用。


作为血小板关键受体的抑制剂,常规低剂量(每日口服81-162mg)服用阿司匹林可降低结肠癌和其他恶性肿瘤的发病率和死亡率,同时阿司匹林作为恶性肿瘤诊断后的辅助治疗可能会减缓转移扩散并延长生存期。之前在洋葱的文章《百年老药能防癌!日常防癌技能Get》中也提到过,长期服用阿司匹林可预防肿瘤发生并降低死亡风险。


肝素对肿瘤的抑制作用似乎较少依赖于直接的抗凝血作用,而是更多的依赖于调节细胞相互作用以及调节血小板功能。临床研究表明,低分子肝素治疗晚期肿瘤患者,与安慰剂治疗相比,死亡风险降低25%。

写在最后

血小板在肿瘤发生和转移中具有重要作用。很明显,血小板不仅仅是循环系统的旁观者,而且是原发性肿瘤生长和转移的所有步骤的功能参与者。目前的研究主要针对靶向血小板—肿瘤细胞的相互作用及降低血小板计数,但是这些方法往往会干扰血小板正常的生理作用,并可能导致危机生命的出血并发症。目前,针对血小板在肿瘤生长、转移的关键通路,已经有数十种研究正在进行,这让肿瘤变成慢性病又增添了希望。


参考文献

[1] Haemmerle M, Stone R L, Menter D G, et al. The platelet lifeline to cancer: challenges and opportunities[J]. Cancer cell, 2018.

[2] Gasic, G.J., Gasic, T.B., and Stewart, C.C. (1968). Antimetastatic effects asso- ciated with platelet reduction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 61, 46–52.

[3] Bailey, S.E., Ukoumunne, O.C., Shephard, E., and Hamilton, W. (2017). How useful is thrombocytosis in predicting an underlying cancer in primary care? A systematic review. Fam. Pract. 34, 4–10.



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