癌症是如何转移的？

ydchen

虽然癌症的研究、诊断和治疗方面取得了重大进展，但不可否认的是，绝大多数晚期出现了转移的患者，想要治愈仍然很难。并且，90%与癌症相关的死亡都是由转移性疾病而非原发性肿瘤引起的。



那么肿瘤是怎样从原发位置转移到远处组织，这一过程又涉及了哪些步骤呢[1]？








肿瘤细胞之所以能发生远处转移，是因为它借助了一种生物学过程——上皮-间质转化过程

肿瘤细胞想要在血液中存活，必须获得血小板、嗜中性粒细胞等帮助

肿瘤细胞要转移到远处器官并且“定居”（形成转移灶），需要具备三种能力：再启动能力、适应远处器官组织的能力、适应远处“生态”环境的能力

部分早期癌症会复发，看不见的转移灶（微转移灶）“难辞其咎”






原发肿瘤细胞通过“开关”形式入侵周围组织


肿瘤细胞的传播过程包含侵袭—转移的初始步骤，使恶性肿瘤细胞获得能够离开原始位置并前往远处组织的能力。其中一个重要的过程就是上皮—间质转化（EMT）过程。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌中，发现肿瘤细胞在诱导上皮—间质转化过程后获得肿瘤的启动能力。



可以把上皮—间质转化过程简单的理解为像二元开关一样，使癌细胞以上皮或间质状态存在。当癌细胞转化为间质状态时，就具备了启动能力。当然，事实可能会复杂一点，癌细胞也可能表现为上皮/间质的混合状态。




虽然传统的肿瘤发生模型认为肿瘤转移是晚期事件，但目前已有研究表明，癌细胞获得上皮—间质转化相关的特性和传播过程实际上可能发生得相对较早，甚至在某些癌前病变中也是明显存在的。



肿瘤细胞如何在循环系统中存活


虽然癌细胞通过血流的时间可能只有几分钟，但仍无法保证肿瘤细胞可以安全到达远处实质组织。



这是一段“冒险”的旅途。循环肿瘤细胞在途中将遇到多重障碍，包括在循环系统中遭受物理压力而导致破碎[2]，以及在循环中容易遭受免疫攻击，特别是天然杀伤细胞的靶向快速消除。



但“侥幸”的是，肿瘤细胞会受到其他细胞的“帮助”，特别是血小板、嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞，通过相互作用，促进远处传播和外渗。



在《揭秘肿瘤的隐秘“帮凶”——血小板》中，洋葱介绍过血小板在肿瘤转移中如何“助纣为虐”，除了保护循环肿瘤细胞免受外部损伤之外，血小板还可以改变肿瘤细胞的细胞内信号传导途径，最终影响肿瘤细胞建立转移性生长的能力。

嗜中性粒细胞可以作为循环肿瘤细胞在外渗前停靠的物理平台[3]。并通过分泌各种基质金属蛋白酶（MMPs）增强肿瘤细胞的外渗能力。此外，嗜中性粒细胞也能够发挥免疫抑制的功能，为运送肿瘤细胞“保驾护航”。



肿瘤细胞克服“障碍”到达远处实质组织


肿瘤细胞的外渗需要通过破坏内皮细胞的连接来穿过内皮细胞壁。这一过程被称为跨内皮迁移（TEM）[4]。



而在某些情况下，肿瘤细胞的外渗可能根本不需要跨内皮迁移过程。这是因为阻滞的肿瘤细胞在血管腔内增殖，导致大的管腔内肿瘤群落的生长，最终使附近的内皮壁破裂，从而能够直接进入实质组织。



此外，肿瘤细胞也可以通过诱导内皮细胞的程序性坏死而渗出，从而产生转移。



肿瘤细胞如何在实质组织中形成转移性病灶


明显的转移性群落的生长是肿瘤恶性进展中最后、也是最致命的阶段。



然而，绝大多数处于循环系统中的肿瘤细胞似乎并没有准备好在远处器官环境中生长；甚至一些已经“设法”外渗出的肿瘤细胞的命运似乎就是从实质组织中消除或进入休眠状态，数周、数月甚至数年。



为什么要休眠

传播的肿瘤细胞（DTCs）离开原发性肿瘤，进入循环系统，经历了漫长的“旅行”。当它们发现自己处在一个“陌生”的环境，缺乏熟悉的基质细胞、生长因子和细胞外基质，会因为“不适应”而无法继续增殖并导致进入长时间的生长停滞状态。



重要的是，最快到达的肿瘤细胞在实质组织中会遇到某些抗增殖信号，使得肿瘤细胞“主动”休眠。



休眠的肿瘤细胞可能生活在某些特定的位置，肿瘤细胞可以存活，却不能增殖，并且很可能对于治疗药物产生抗性[5]。



如何形成转移性定植

肿瘤细胞“长成“致死性转移肿瘤需要三个基本条件



A 必须具有肿瘤的再启动能力。

这可能依赖于上皮—间质转化过程的激活和肿瘤细胞的干细胞特性。休眠的肿瘤细胞也会表现出关键的干细胞特性，帮助最终形成转移性群落。

B 必须具有适应远处器官组织的能力。

19世纪后期，英国医生佩吉特提出“种子和土壤”的假说来形容肿瘤细胞的转移。“种子”必须适应远处组织的生长条件，才能稳健增殖。前列腺癌和乳腺癌更容易发生骨转移，意味着这些类型的肿瘤细胞更适合在骨组织中生长，通常被称为促骨愈合转移。

此外，当休眠的肿瘤细胞能够成功适应“陌生“环境而苏醒时，也可能发生转移，但形成转移的效率非常低。

C 必须具有适应远处“生态”环境的能力。

转移生长的许多阶段，肿瘤细胞都需要适应新的“生态”环境以及与各种基质细胞相互作用（包括内皮细胞，成纤维细胞以及先天和适应性免疫系统）来逃避免疫系统的杀伤并自我生长。

在一些情况下，转移生态位的形成可能实际上早于肿瘤细胞的到达，即所谓的转移前生态位。






为什么部分早期癌症会复发


目前除了手术外，对于转移肿瘤的治疗策略与相应原发肿瘤的治疗策略基本相同。但转移肿瘤在克隆结构和生物学方面可能与原发肿瘤完全不同。



以乳腺癌为例，乳腺癌转移的主要途径是淋巴和血行。有研究显示多达36%的乳腺癌患者（分期I-III）骨髓里都可以找到微转移灶，而这部分病人在未来发展大体转移的概率远远大于没有发现微转移灶的乳腺癌患者[6]：




很多微转移灶在化疗或放疗之后仍然存在，这也就能够解释为什么部分早期癌症会复发。



几乎目前所有的细胞毒性疗法都会优先杀死增殖细胞，而不是那些已经退出活跃细胞周期的细胞，使得休眠的肿瘤细胞可以长期存在并最终形成转移性复发的前体。



因此，针对休眠肿瘤细胞及其临床复发的预防性辅助治疗，可以说是癌症的最佳治疗机会。



写在最后


在过去的十年里，人们对于癌症转移的研究取得了重大进展。



在《重大突破 | 早期肿瘤患者用PD-1可获益被证实》文章中，最新研究发现可以手术的中早期肺癌患者使用PD-1也有明显获益。手术后肿瘤复发一个原因就是因为微小转移病灶在目前手术条件下无法切除干净，而如果采用PD-1新辅助治疗，相当于是“使用原发性肿瘤作为'疫苗'来诱导T细胞对抗肿瘤抗原，然后在体内寻找任何处的转移部位，可以更好的提高肿瘤外科手术根治率”。



而随着科学发展和研究的进一步深入，特别是免疫检查点抑制剂等免疫疗法对于预防早期癌症术后复发的临床研究深入，希望可以寻找和彻底消除微转移病灶，让癌症不再复发。