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医世象 华人之光 张泽民:T细胞图谱第一人!

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发表于 2018-6-28 15:08:07 | 显示全部楼层 |阅读模式
北京大学生命科学学院张泽民教授与北京大学第三医院闫天生教授等合作,6月25日最新在Nature Medicine上发表论文,通过对14例非小细胞肺癌初治患者体内分离的12,346个T细胞进行深度的单细胞RNA测序,张泽民教授等充分描述了肿瘤浸润淋巴细胞的组成、谱系以及功能等基本特征。

该项工作是国际上迄今为止规模最大的癌症T细胞研究。值得注意的是,这项研究首次揭示癌症患者体内存在两种CD8+ T细胞群,可能为耗竭状态T细胞的前体细胞,对于癌症患者的预后具有重要影响。
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而仅仅在一年前(2017年6月16日),张泽民教授与首都医科大学附属北京世纪坛医院的彭吉润教授、美国AMGEN公司的欧阳文军合作,在Cell上发文,首次在单细胞水平上对肝癌微环境中的免疫图谱进行了全景式描绘。  
12,346个细胞深度测序,史上最大规模T细胞研究
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。而非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%,5年生存率仅约为15%。大部分患者就诊时已属晚期,即使有手术机会,40%以上患者也会出现局部复发或远处转移。虽然多学科综合治疗使晚期NSCLC患者的治疗有了较大进步,但仅部分患者显示出较好的临床获益,其治疗效果仍不理想。

近年来,随着分子免疫机制的研究进展,过继免疫治疗、靶向免疫治疗等取得了很大的进展。癌症免疫疗法已在非小细胞肺癌的治疗中显示出持续的疗效性。但个体疗效差异较大,其中部分原因在于患者体内肿瘤浸润淋巴细胞的数量和性质存在差异。

为充分了解非小细胞肺癌患者体内复杂的肿瘤浸润T细胞,研究人员对14例肺癌(包括11例肺腺癌和3例鳞状细胞癌)初治患者,体内肿瘤、相邻正常组织以及外周血中分离出的T细胞进行深度的单细胞RNA测序。
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实验具体步骤

首先,研究人员在确认非小细胞肺癌中存在T淋巴细胞浸润后,根据T细胞表面的标志物(CD3/CD4/CD8/CD25),通过荧光激活细胞分选技术(FACS)将T细胞分为各种亚型。而后,对总共12,346个细胞进行测序,每个细胞测序的平均深度为1.04个million(单个定位的测序序列),使得低表达的细胞因子和转录因子也能得到很好的检测。

通过谱系追踪(基于T细胞联合表达和T细胞抗原受体),研究人员发现,相当一部分效应T细胞在组织中发生了高度的迁移。除了在肿瘤浸润中观察到耗竭状态CD8+ T细胞外,研究人员还发现了2种状态为耗竭性T细胞前体细胞的免疫细胞,前体细胞与耗竭状态T细胞的比值越高,肺腺癌患者的预后则越好,该发现为肺癌治疗提供了新的思路。
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前体细胞与耗竭状态T细胞的比值,与肺癌预后有关

此外,研究人员还观察到,与正常组织中调节性T细胞(Treg)相比,肿瘤中的Treg异质性更强,表现为抗原特异性Treg的活化标志物——TNFRSF9双峰的不同分布。具有这些基因标签(包括IL1R2)的激活态Treg,与肺腺癌的不良预后有关,这项发现为免疫治疗提供了新的靶向标志物。
医世象:探索生物医药领域产学研与临床应用!

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TNFRSF9与肺癌不良预后有关

一年一个癌种,成就T细胞图谱第一人!
然而,就在一年前(2017年6月16日),张泽民教授与首都医科大学附属北京世纪坛医院的彭吉润教授、美国AMGEN公司的欧阳文军等合作研究组,在Cell杂志上联合发表了题为“Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing”的研究论文,首次在单细胞水平上对肝癌微环境中的免疫图谱进行了全景式描绘。
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中国的肝癌发病率居世界之首,且患者术后长期存活率较低。既往的研究表明,肝癌组织内富含大量肿瘤浸润淋巴细胞,应该适合采取免疫疗法进行治疗,但实际上,相比于近年来肿瘤免疫疗法治疗恶性黑色素瘤及肺癌等肿瘤所取得的丰硕成果,目前成功治疗肝癌的免疫疗法却鲜有报道。通过深入了解肝癌的肿瘤免疫微环境,进而探索新的肿瘤免疫疗法及寻找新的治疗靶点和有效的生物标志物,对于肝癌的诊断和治疗无疑具有重大意义。

张泽民教授与彭吉润教授、欧阳文军教授等耗资数百万元,在单细胞水平对肝癌肿瘤微环境中T淋巴细胞的转录组及T细胞受体(TCR)序列进行了分析,共完成和采集了5000多个T细胞的单细胞测序数据。

研究人员通过体外实验证明一种叫做Layilin的基因对于CD8 阳性T细胞的杀伤功能有抑制性调节作用,因此Layilin基因有可能成为免疫治疗研究的一个新靶点。基于TCR数据分析,该研究还发现,肝癌内存在大量肿瘤组织特异的克隆增生的T细胞,但是这些细胞大多处于耗竭状态,从而进一步揭示了肝癌细胞从免疫监视系统中逃逸的原因。

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此外,该研究还描绘了初始型T细胞向耗竭状态发展的轨迹,并在耗竭性CD8 阳性T细胞亚群中新发现了一类FOXP3阳性的抑制性T细胞的存在,进而提出了耗竭T细胞会进一步发育成抑制性T细胞的新思路。
小   结
肿瘤免疫疗法是近年新兴的极具潜力的治疗方法,可利用药物来激活免疫细胞,使它们能够将癌细胞作为外来入侵者进行对抗。尤其是免疫检查点抑制剂疗法,如CTLA-4抗体Ipilimumab及PD-1抗体pembrolizumab,目前都取得良好的疗效,但是在不同病人或者不同种类癌症之间的治疗效果却很不均一。

DNA变异的数目、肿瘤浸润淋巴细胞的水平以及药物靶点的表达等因素都会影响到肿瘤免疫治疗的效果。由于参与肿瘤发生、发展的免疫细胞类型多样且异质性很强,只有开展单细胞水平的研究才能真正获得系统、详尽的肿瘤免疫图谱,从而发现有效的靶点和生物标志物,并助力于肿瘤免疫疗法的进步。






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发表于 2018-8-1 13:24:08 | 显示全部楼层
可以分享下第一篇文献吗?非常感谢
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发表于 2018-8-1 15:55:51 | 显示全部楼层
所以现在单细胞的测序的文章就是看谁的钱多吗
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