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HER2基因结构与功能

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发表于 2018-9-9 22:27:32 | 显示全部楼层 |阅读模式
HER2基因(human epidermal growth factorreceptor 2 gene, HER2)是乳腺癌和胃癌靶向治疗中重要的生物标志物。本文系统介绍HER2基因,以及针对HER2的靶向治疗药物,和针对HER2基因异常扩增的临床检测方法。



在20~30%的乳腺癌病例中,有HER2的过量表达;在10~30%的胃癌(病例)当中,有HER2的过量表达。



乳腺癌和胃癌当中,有HER2过量表达的病例,预后就比较差,生存期会明显短于没有HER2过量表达的病例。统计数据表明,乳腺癌在手术切除肿瘤组织之后,原来是HER2阳性的病例,乳腺癌复发的比例,比HER2阴性的病例的(复发)比例,高9.5倍。



本从以下4个方面来介绍HER2基因与肿瘤的关系:

1、HER2基因与蛋白的结构与功能;

2、HER2在肿瘤中的变异;

3、HER2的靶向治疗药物;

4、HER2的临床诊断检测方法。

5、HER2基因扩增阴性的HER2基因突变在肿瘤发生中的作用。



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结构与功能
HER2基因有三个别名:EGFR2、ErbB2、和CD340。在这几个名称当中,HER2是最常用的,下文当中,我们都用HER2这个名称。文献中也有称EGFR2和ErbB2这两个名称的,它们都是HER2的别名。



HER2是EGFR基因家族的一员。在这个基因家族当中,一共有四个成员:EGFR1、HER2(也就是EGFR2)、EGFR3、EGFR4。



HER2基因位于第17染色体的长臂上。它编码一个长度为1255个氨基酸残基的蛋白质,翻译出来的蛋白质经过糖基化,分子量达到185KD,被转运到细胞膜上,成为一个跨膜蛋白。



HER2蛋白是一个酪氨酸激酶。EGFR基因家族的其它几个蛋白,都有相应的配体,但是HER2,到目前为止,还没有发现它有相应的配体。



HER2通过二聚体化,也就是两个EGFR家族的单体蛋白结合在一起,成为一个二聚体蛋白。这其中,可以两个HER2单体结合在一起,成为一个HER2的同源二聚体;也可以是HER2与EGFR1、或者EGFR3、EGFR4组成异源二聚体。

目前,已知的EGFR家族的配体有:

EGF (Epidermal growth factor)

TGF-α (transforming growth factor-α)

HB-EGF (heparin-binding EGF-likegrowth factor)

AR (amphiregulin)

BTC (betacellulin)

EPR (epiregulin)

EPG (epigen)

NRG1 (neuregulin-1)

NRG2 (neuregulin-2)

NRG3 (neuregulin-3)

NRG4 (neuregulin-4)

一共11种已知配体。



二聚体与这些配体结合之后,就被激活(磷酸化),并且进一步激活下游信号通路当中的蛋白。在各种二聚体当中,HER2-EGFR3形成的二聚体具有最强的激活下游信号通路的能力。



下游信号通路当中,最主要的是2个:

第1个是RAS-MAPK通路

第2个是PI3K-AKT信号通路

此外,还有PLC-PKC信号通路等。



这些信号通路被激活之后,被激活的蛋白因子进入到细胞核当中,启动下游的各种功能。这些功能包括:

细胞增殖

细胞迁移

细胞在组织中的侵袭

细胞抵抗凋亡

促进细胞周围形成血管



总之,都是促进细胞生长、和迁移的能力。




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