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基因突变种类和癌症的关系

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发表于 2018-9-9 22:29:41 | 显示全部楼层 |阅读模式
基因的拷贝数异常增加



正常情况下,一个基因在身体里面有2个拷贝,这两个拷贝相当于拥有1~2%的话语权,但是一个投赞成票的基因如果突然多了许多个拷贝,那么就相当于一个投赞成票的议员,招来了许多个孪生兄弟,这许多个孪生兄弟,都在议会里面投赞成票,这就会导致议会在非必要的情况下,错误地通过了让细胞分裂、生长的决定。



如果Her2基因的拷贝数增加到了6个或者更多就比较容易引发乳腺癌,赫塞汀这个药,可以抑制Her2蛋白的活性,所以赫塞汀就对于有Her2基因拷贝数异常增加引发的乳腺癌有非常好的治疗作用。



染色体结构变异



正常情况下,每个基因都有自己合适的表达量,它的表达量主要是由基因头上的启动子来控制的,有些启动子的启动能力很强,还有一些启动子的启动能力就要弱。



在天然条件下,一个低表达基因,它的启动子是比较弱的,如果这个基因连到了一个强启动子的话,这个基因的表达量会大大增加。



Eml4-Alk的融合基因,Alk是一个推动细胞生长、增殖的基因,在野生型的条件下,它的表达量是比较低的。还有一个基因,叫Eml4基因,这个基因它有一个强启动子。



有一种情况,染色体变异的时候,导致Eml4的启动子接到了Alk这个基因的身体上,这时候,Eml4和Alk就形成了一个融合基因。因为Eml4的启动子非常强,这时候这个融合基因的表达量,就会比正常情况下的Alk的表达量高出两个数量级,也就是高出几十倍甚至上百倍。而这个融合基因(所产生的蛋白)有拥有Alk的功能,它就会去推动细胞的分裂和增殖。现在就有一个药物叫克唑替尼,这个药物对Eml4-Alk融合基因导致的肺癌有非常良好的疗效。



它的原理就是克唑替尼正好是抑制了Alk蛋白的活性,而Eml4-Alk这个融合基因就是因为Alk这个基因活性太强了,所以导致了肺癌。这也就是克唑替尼可以对这种融合基因起治疗效果的实例。



基因的点突变



有时候基因可以通过点突变来增强自己的投票能力,Braf基因的V600E突变,Braf本身是个激酶,它是一个打开下游细胞增殖通道的一个开关。在正常情况下,这个“开”、“关”是随着它被磷酸化的情况而改变的。也就是说它有时候开关是处于开的状态,有时候是处于“关”的状态。



当Braf的第600个氨基酸,从缬氨酸突变到了谷氨酸之后,它的酶活性就被持续地活化,它就持续地打开下游促进细胞分裂的信号通道。



维罗菲尼这个药物正好能够抑制Braf这个激酶的活性,所以它能够有效治疗有Braf V600E突变的肿瘤。



反对票变成弃权票



突变在大多数情况下,是使一个基因失去活性,只有在少数情况下,会增强一个基因的活性。在那么多控制性的基因当中,有相当一部分是抑制细胞生长的基因,突变往往会使这些抑制型的基因失去它的活性,当这些抑制型的基因突变之后(失去活性),议会里面反对的声音就削弱了,也更有可能通过那些不必要的议案。



TP53这个基因来说,这个基因最重要的功能是在细胞受到伤害之后,引导细胞进行凋亡,也就是细胞的自杀。例如夏天去海边游泳,游完泳之后背上的皮肤就被晒伤了,过两天就会褪皮,这其实就是凋亡过程。因为太阳光晒到皮肤,会引起许多细胞的许多个基因被破坏,在在这个时候TP53就会启动凋亡过程,让这些收到伤害的细胞自杀。



通过让这些细胞自杀,让这些很可能变成肿瘤的细胞在变成肿瘤之前就先死掉。也就是说凋亡的过程,是一个牺牲局部,保存整体的策略。这个整体就是我们人的生命,如果一旦TP53发生了突变,失去了功能,或者这个细胞彻底就把TP53这个基因搞丢了之后细胞就不容易进入凋亡,当她不容易进入凋亡,也就有更大可能变成肿瘤。



在很多科学试验中发现,大概在50%的肿瘤里面,有TP53基因突变的情况存在。



肿瘤是一个多基因疾病,一个人得肿瘤往往是因为若干个基因发生了突变,而不是因为某一个单一的基因发生了突变。



肿瘤是一个个性化的疾病,也就是说甲、乙、丙、丁四个人都得了肺癌,虽然从他们病的名称上都叫肺癌,但是,这4个人它的癌组织当中,真正发生突变的这些基因组合,都是不一样的。



目前,高通量基因测序和相关的检测手段快速发展,再加上新的靶向药物被不断地研发出来,这些都把肿瘤的治疗带到了全新的个性化治疗时代。



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