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染色体不稳定性(CIN)与肿瘤的关系

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发表于 2017-2-11 09:07:39 | 显示全部楼层 |阅读模式
自从1914年德国科学家Boveri提出恶性细胞存在遗传不稳定性(genetic instability)以来,人类对遗传不稳定性与肿瘤的关系已有了一定的认识。人类肿瘤细中存在两种类型的基因组不稳定,一种是错配修复基因突变导致的核苷酸水平的遗传不稳定性,称为微卫星不稳定性,另一种是在染色体水平产生的遗传不稳定性,称为染色体不稳定性(CIN)。染色体不稳定性是癌细胞的一个普遍特征,在肿瘤发生发展中有重要作用,所以,可以导致染色体不稳定的相关基因就显得非常重要,这些基因的功能包括:控制有丝分裂检查点,姐妹染色体单体分裂、同源重组和中心体功能的调节等。当这些基因异常表达时就会导致染色体不稳定和随后快速的癌变。

染色体不稳定性是指个体全身细胞染色体易发生自发或诱发断裂的一种遗传现象。German首先在Bloom综合征(BS)、微血管扩张性小脑共济失调(AT)、着色性干皮病(XP)等一组较罕见的隐性遗传疾病中认识到这一现象,并称这些疾病为染色体不稳定综合征。CIN的机制包括:染色体分离缺陷、DNA损伤反应缺陷、端粒功能障碍、细胞周期检查点功能紊乱、中心体功能异常、杂合缺失、癌基因的激活和抑癌基因的失活。与CIN相关的基因:

AURKA基因

AURKA基因也就是Aurora-A,STK15或BTAK,定位于染色体20q13,是一组与中心体相关联的丝氨酸/苏氨酸激酶,在调节中心体的功能、双极纺锤体的装配、染色体生物分离和胞质的分裂中起重要作用,它的正常表达确保有丝分裂的正常进行。目前AURKA基因已被证实可以导致CIN,在人类癌细胞中高表达,如乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等。

Mad2基因

Mad2是一个重要的纺锤体检查点分子,当纺锤体组装关卡失常时,会导致复制后的染色体在两个子细胞分布不均即产生非整倍体,并导致CIN和多基因的突变。

BRCA基因

BRCA1和BRCA2基因突变使乳腺癌、卵巢癌和其他肿瘤的可能性大大提高。BRAC1和BRAC2基因在同源重组中起重要作用,并且可能作为ATM和ATR通路中的一个支架结构参与DNA的修复,目前的研究表明BRAC1在细胞的DNA损伤应答中扮演重要角色。因此,BRCA1的缺失可以直接导致基因组的异常。

尽管导致CIN的机制还未完全明确,但是可以明确上述基因出现异常表达可以导致CIN,并且存在于许多的肿瘤细胞、早期原位癌和癌前病变中。所以,希望可以在今后有更多的CIN相关基因被找到,应用于肿瘤的早期筛查、临床诊断和基因治疗中。





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