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第一部分第五章第八节 染色体畸变

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发表于 2017-2-11 09:50:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
2016-10-29朱一剑基因检测与解读基因检测与解读
第八节  染色体畸变
染色体是遗传物质的载体,因而其结构和数目相对较为稳定,才使物种得以保持相对的稳定性。但任何物种体内遗传物质都存在自发性的或在外界环境因素诱发下发生突变。如果染色体在结构上和数目上发生改变称染色体畸变(chromosome aberration)。
一、染色体数目畸变
染色体数目发生改变称染色体数目畸变。包括整倍性畸变和非整倍性畸变两大类。
1、整倍性畸变:人类属于二倍体生物,正常情况下,其体细胞内染色体数为46条,即2n=46,生殖细胞(精子或卵子)内染色体数为23条,即n=23条。如果在二倍体基础上,染色体数目的增减是以染色体组为单位的增减,则称整倍性畸变。增加一个染色体组,称三倍体或多倍体(polyploid),减少一个染色体组称单倍体(haploid)。整倍性畸变在人类存活的个体中极其罕见。多见于恶性肿瘤细胞或流产胚胎组织细胞,这是因为细胞内遗传物质严重失衡所致。整倍性畸变发生机制主要涉及下列途径:
(1)双雌受精(digyny),即正常精子(n=23)与含有两个染色体组的异常卵子(n+n=46)结合形成n+n+n=69。这种异常卵子是由于减数分裂时整个染色体组未分离。
(2)双雄受精(diandry),即两个精子(n+n=46)同时进入一个卵子(n)形成n+n+n=69。
(3)核内复制(endoreduplication),即在细胞分裂时,姊妹染色单体尚未分离开时,染色体又进行了一次复制(见图 8A、B、C)。

(4)嵌合体(mosaic):有些个体是三倍和二倍体的嵌合体。由于含有二倍体细胞,所以出生后新生儿生存机会较大。这种嵌合体的发生,可能系由于卵子分出较大极体后,卵子和极体紧密结合,并各自受精(图9)。一个细胞同两个精子受精,发育成为三倍体细胞系;另一个细胞则与另一个精子受精,发育成二倍体细胞系。两个起源不同的细胞系联合成一个胚胎,由此形成的个体称为异源嵌合体(chimera),以区别于同一合子发育成不同核型的细胞系所组成的通源嵌合体,简称嵌合体(mosaic)。两种以上非整倍型细胞也可形成同源嵌合体或异源嵌合体。
嵌合体的形成也有另一种可能:即原来是一个三倍体合子,在以后有丝分裂中,三极纺锤体上染色体分布不规则,由此形成3n/2n/n三种细胞系的嵌合体。单倍体细胞系不能存活,留下2n和3n细胞系,形成3n/2n嵌合体(图9)。
上述四种机制中双雌受精较为常见,多数胎儿早期(10周左右)流产。双雌受精胎儿流产则多在10~20周,少数存活到第二产期的双雌受精胎儿会有部分性葡萄胎和生长发育迟缓,多为散发性,部分葡萄胎复发率为1%。


2、非整倍性畸变:在正常二倍体基础上增加或减少1条或几条染色体,称非整倍体畸变。这是临床上染色体病的常见类型,但多1条或少1条的情况较为常见,因多几条或少几条往往是致死性的(除性染色体外)。如果在正常二倍体基础上多1条或几条染色体,也称超二倍体(hyperdiploid)。如果在正常二倍体基础上少1条或几条染色体,称亚二倍体(hypodiploid)。在恶性肿瘤细胞中,非整倍体畸变的情况非常常见,其染色体数目通常在十几条到几百条之间变化。其中有的细胞为46条,但这种46条不是真正的二倍体核型,称假二倍体(pseudodipoid)。  (1) 单体(monosomy):在正常二倍体基础上染色体数目少1条(2n-1),如21单体,45,X等。常染色体单体造成的危害要比性染色体单体造成的危害严重得多,前者往往是致死性的,而后者存活的可能性要大得多。
(2) 三体(trisomy):在正常二倍体基础上染色体数目多1条(2n+1),如21三体、18三体,47,XXY等。同样,常染色体三体造成的危害要比性染色体三体造成的危害严重得多。但三体相对单体来说,存活的可能性比单体大,这是因为遗传物质的丢失造成的危害比遗传物质增加造成的危害要严重。无论是单体或三体,由于遗传物质严重失衡,都将造成胚胎发育异常,这种胚胎多在妊娠早期时流产。非整倍体的形成主要涉及两条途径:染色体不分离(nondisjunction)和染色体丢失(chromosome loss)。在生殖细胞形成的减数分裂中,由于某种原因造成同源染色体在减数分裂I时未分离或在减数分裂II时姊妹染色单体不分开,其结果形成n+1和n-1的异常生殖细胞(见图 10a,图 10b)。如果这种异常生殖细胞与正常生殖细胞受精结合便会形成非整倍体畸变胚胎(2n+1或2n-1)。
在体细胞有丝分裂后期时,某条染色单体可能未与纺锤丝相连或向两极移动时行动迟缓而滞留在细胞中央,没有进入新形成的子细胞的细胞核中,最终丢失在细胞质中。其结果形成的两个子细胞,一个正常(2n),一个异常(2n-1)(见图 10c)

二、染色体结构畸变
通常,染色体具有较稳定的形态结构,以保证遗传物质的相对稳定性。但由于某些因素的影响,可诱导染色体在结构上发生改变,称染色体结构畸变(structure aberration)。
染色体结构畸变的前提是染色体断裂,染色体断裂后有如下走向:①通过自身修复机制,在断裂处重新连接;②断裂片段丢失或连接到其它染色体上而形成各种类型的染色体结构畸变。
1、缺失:染色体发生断裂后,无着丝粒片段丢失,称缺失(deletion, 简称del)。包括中间缺失和末端缺失(图11)。前者是染色体同时发生两次断裂,中间的片段丢失。后者是染色体发生一次断裂,末端片段丢失。携带有缺失染色体的个体,一般情况都具有严重的临床症状,个体无生育能力。这种缺失染色体可以来源于父亲或母亲的平衡易位或新突变。

、倒位:倒位(inversion,简称inv)是指染色体同时发生两次断裂,断裂片段颠倒180度重新连接起来,造成其上基因顺序颠倒。包括臂间倒位和臂内倒位。①臂间倒位:倒位片段涉及长短臂;②臂内倒位:倒位片段仅涉及长臂或短臂(图12)。携带有倒位染色体的个体,由于没有遗传物质的丢失,因而不表现临床症状,此类情况也称为平衡易位携带者。但因发生倒位后,染色体上的基因排列顺序发生了改变,在减数分裂同源染色体配对时会形成特有的倒位圈(inversion loop),如果在倒位圈内发生一个奇数交换,理论上讲可形成四种配子:1种正常;1种倒位;另2种为部分缺失和部分重复。这种缺失或重复的异常配子受精后就会形成异常的胚胎。因此,生育前检出倒位携带者具有重要的优生意义

3、易位:当两条染色体发生断裂后,其中一条染色体片段接到另一条染色体上,称易位(translocation,简称t)。临床上常见的易位有单方易位、相互易位和罗伯逊易位。而在肿瘤细胞中还常见复杂易位。由易位而形成的新染色体也称衍生染色体(derivative chromosome)。
(1) 单方易位(unidirectional translocation):两条染色体发生断裂后,其中一条染色体片段接到另一条染色体上。单方易位携带者可产生四种类型的生殖细胞,2/4易位型;1/4缺失型;1/4正常型。

(2) 相互易位(reciprocal translocation):两条非同源染色体同时发生断裂后,两个断片相互交换位置重新连接起来,称相互易位。由于非同源染色体之间交换了片段,因而在减数分裂同源染色体配对时就会形成“十字结构配对”。这种配对方式在染色体分离时会出现临位分离、对位分离和3:1分离,结果可形成18种配子,其中只有1种正常,1种平衡易位,16种为缺失或重复。因而相互易位携带者怀孕正常胚胎的可能性很小,多数情况发生死胎、流产或畸胎。

(3) 罗伯逊易位(Robertsonian translocation):两条近端着丝粒染色体在着丝粒处断裂后,相互在着丝粒处连接称罗伯逊易位(也称着丝粒融合)。罗伯逊易位包括非同源罗伯逊易位(如14和21;21和22等)。和同源罗伯逊易位(如15和15;21和21等)。非同源罗伯逊易位携带者生成生殖细胞时,按减数分裂染色体分离规律可形成1/6正常配子,1/6平衡易位携带型配子,4/6异常配子。21三体综合征中的部分患者就是由于其父亲或母亲是罗伯逊易位携带者。同源罗伯逊易位(如14和14;15和15;21和21等)携带者生成生殖细胞时,所有配子全部异常,因而这类携带者不能生育正常后代。
(4)复杂易位(complex translocation):三条以上的染色体相互交换其断裂节段,由此形成新的衍生染色体,这样的结构畸形变称为复杂易位。例如,Hustinx等(1979)报道的一例男婴,出生后无吞咽动作,呼吸常有暂停、发绀、肌阵挛,有时癫痫发作,畸形脸,有房间隔缺损及动脉导管未闭。出生后16日死亡。核型为:46条染色体,5号和6号染色体各缺一块,另有两条衍生染色体,即:
5pter→5q33: :1q42→1qter
6pter→6q27: :1q42→1q25: :5q33→5qter
   父亲核型正常。母亲有46条染色体,1号、5号、6号染色体各缺一条,另见三条衍生染色体,即t(1;6),t(5;1),t(6;1;5)(图15)。
   t(6;1)为1pter→1q25: :6q27→6qter
   t(5;1)为5pter→5q33: :1q42→1qter
   t(6;1;5)为6pter→6q27: :1q42→1q25: :5q33→5qter
  此例患儿的两条衍生染色体与母体t(5;1),t(6;1;5)两条衍生染色体完全相同,故无疑是从母亲传来。进一步检查表明,外祖父母核型正常,但母方四个姨母中,一人患癫痫、智力发育不全;一人患脊柱裂;另两人在出生时死亡。父亲和姑母则完全正常。由此可推论,外祖母的卵母细胞或外祖父的精母细胞在减数分裂中,在1、5、6号染色体之间一定发生了复杂易位,结果形成母体的三条衍生染色体。因为是平衡易位,保留了原来基数总数,只是位置上有变更,所以对于母体健康影响小。本例新生儿则从父方得到正常的1号、5号、6号染色体各一条,从母方得到正常1号和两条衍生染色体,致新生儿核型为不平衡易位,即1号染色体长臂1q23→1qter节段上属部分三体;6号染色体长臂6q27→6qter节段上属部分单体。两者决定了新生儿发生严重畸形致死,也可能四个姨母的死亡与这种染色体异常导致多种畸形有关。这再次证明,平衡易位的携带者虽可表现为健康,但可给下一代带来巨大的灾难。复杂易位还有在断裂点发生缺失和重复的较高风险。

图15. 复杂易位
4、重复:染色体某一区段增加1份或多份的现象称重复(duplication,简称dup)(图16)。这种情况通常由减数分裂中同源染色体不等交换或姊妹染色单体不等交换或染色体片段单方易位引起。携带有重复染色体的个体,一般情况都具有严重的临床症状,个体无生育能力。这种重复染色体通常来源于父亲或母亲的平衡易位。

图 16 重复示意图

5、特殊类型畸变染色体:染色体发生断裂和重接后,还可形成一些特殊类型的染色体畸变,如双着丝粒染色体、等臂染色体、环状染色体和额外小染色体。
(1) 双着丝粒染色体:两条染色体发生断裂后,带有着丝粒的两个片段连接起来便可形成双着丝粒染色体(dicentric chromosome,简称dic)。双着丝粒染色体的一个着丝粒常常是失活的,即只有一个着丝粒能被纺锤丝附着。临床上多见X双着丝粒和Y双着丝粒染色体。由于双着丝粒染色体的一个着丝粒失活,因而在常规染色体标本上不易鉴别,通过C显带便可准确鉴定双着丝粒染色体。

图 17 双着丝粒染色体形成示意图

(2) 环状染色体:同一条染色体的长、短臂各发生一次断裂,带着丝粒的节段在断端相连便形成环状染色体(ring chromosome,简称r)。环状染色体也多见于X染色体。环状染色体多不稳定,因此,在环状染色体携带者的细胞中,不是所有细胞中都能见到环状染色体。

图 18 环状染色体形成示意图

(3) 等臂染色体:在细胞分裂时,两条姊妹染色单体的分离是在着丝粒处纵裂,但有时由于某种因素造成着丝粒横裂,其结果便会形成等臂染色体(isochromosome,简称i)。这类异常也多见于X染色体。

图 19 等臂染色体形成示意图

(4) 额外小染色体:在正常核型46条染色体基础上多了一条与核型中其他染色体显带特征不一样的额外小染色体(extra small chromosome)。由于这类染色体形态太小,因而起源分析困难。根据额外小染色体的形态特征,可将其分为三类:① AI类,即C显带使整个染色体深染色,说明染色体区段为异染色质构成。因而,携带者一般无临床症状。AI类额外小染色体多为双随体单着丝粒;② AII类,即C显带可见染色体上有浅染区段,说明染色体带有常染色质,但这一浅染区段无G带和R带的变化。该类携带着具有临床症状。AII类额外小染色体多为双着丝粒双随体;③ AIII类,即C显带可见染色体上有浅染区段,说明染色体带有常染色质,而这一浅染区段有G带和R带的变化。该类携带者具有严重的临床症状。AIII类额外小染色体也多为双着丝粒双随体。


图 20 各类额外小染色体示意图

熟悉额外小染色体具有重要的临床意义,特别在产前诊断中,了解额外小染色体的性质将有助于指导妊娠的取舍,这有重要的优生意义。当产前发现胎儿携带额外小染色体,就必须用C显带确定属于哪一类,如果是AI类,其父母之一为同样的携带者,且表型正常,可继续妊娠,胎儿不会有临床症状。如果是AII类或AIII类,应建议终止妊娠。
平衡易位携带者:在人群中,有一部分个体虽有染色体结构畸变,但没有临床症状,这类个体称为平衡易位携带者。平衡易位携带者必须满足下列条件:(1)染色体有结构改变,但无遗传物质丢失,如倒位、相互易位等;(2)要产生异常生殖细胞;(3)无临床症状。因此,这类个体有生育异常患儿的潜在风险,在临床上要注意这类个体的检出,以免异常患儿的产生。
(5)标记染色体  标记染色体(marker chromosome)是指任何无法识别的染色体。小额外标记染色体(small supernumerary marker chromosome,sSMC)是指不能准确无误地通过常规细胞遗传学(染色体带型)而识别的结构异常的染色体,而且尺寸等于或小于20号中期染色体的大小。sSMC可以出现于46条染色体正常的核型或异常核型。大于20号染色体的SMC通常可以被染色体带型识别。sSMC包括不同类型的结构异常,如倒位重复,双着丝粒染色体,微粒染色体,环状染色体,新着丝粒染色体,复杂结构衍生染色体和多个标记(相同或不同)染色体。sSMC在新生儿中的发生频率为0.044%,在产前胎儿中为0.075%,在弱智的患者中是0.028%,在生育能力有障碍者男性和女性中为0.125%。但男性为0.165%,较女性的0.022%为高。70%的sSMC为近端着丝粒衍生染色体,即13,14,15,21,和22号。近端着丝粒衍生染色体可以有,也可以没有随体(satellite)结构。其余30%可见于其他任何一条染色体。70%的sSMC是原发的,30%则是家族性的。74%的原发sSMC没有临床表型,家族性的sSMC如父母正常下一代通常没有表型。sSMC是否引起病变,通常与其大小和携带基因的多少有关。sSMC的鉴定在产前诊断尤为重要。FISH与ACGH为最有效的方法。最常见的标记染色体为15号衍生染色体,多为倒位重复,可携带单着丝粒或双着丝粒。如含有Prader-Willi/Angelman综合征区域并源于父亲,则无临床表型。现已发现,绝大多数的15号标记染色体来源于母亲。此外,该染色体的存在会增加单亲二体(UPD)的风险。因此,产前诊断需包括排除UPD15的可能。总体来说,有随体的sSMC具有异常表型的风险为14.7%,无随体的sSMC则为10.9%。如不包括15号衍生染色体,有随体的sSMC具有异常表型的风险为7%,非近端着丝粒染色体则为28%。嵌合体的sSMC略高于50%。
三、异常染色体核型描述方法
为了国际交流以及对异常核描述的规范化,1978年制定了人类细胞遗传学命名法的国际体制(ISCN)。下面对其分别介绍。
1、数目异常核型的描述方法
当染色体发生数目畸变时,首先写出染色体总数,并用“,”号隔开,写出性染色体组成,用“,”号隔开,再写出增加或减少的染色体的序号,并在序号前写出“+”或“-”,以示增加或减少。如21三体:47,XX(XY),+21。如21单体:45,XX(XY),-21。如果是性染色体数目异常,则直接写出性染色体数即可,如Turner综合征:45,X。如Klinefelter综合征:47,XXY。如果描述嵌合体,则在不同核型之间用一“/”线隔开,如:46,XY/47,XY,+21,即该个体既有正常核型,又有异常核型。
2、结构异常核型描
述方法:染色体结构异常的描述相对于数目异常来说较复杂,但只要掌握其描述规律,也是容易的。现就各类结构异常描述分别加以介绍。
(1) 缺失(del):如一女性2号染色体长臂2区3带到3区2带缺失:
简式46,XX,del(2)(q23q32)。
繁式46,XX,del(2)(pter→q23::q32→qter)。
(2) 倒位(inv):如一男性9号染色体短臂1区3带至长臂1区3带发生臂间倒位:
简式46,XY,inv(9)(p13q13)。
繁式46,XY,inv(9)(pter→p13::q13→p13::q13→qter)。
(3) 重复(dup):如一女性7号染色体长臂2区1带至3区2带区段发生重复:
简式46,XX,dup(7)(q21q32)。
繁式46,XX,dup(7)(pter→q32::q21→q32::q32→qter)。
(4) 易位(t):易位较常见的是相互易位和罗伯逊易位,现分别描述如下:①相互易位(t):如一男性的4号染色体长臂3区5带至长臂末端和6号染色体长臂2区1带至长臂末端发生相互易位:
简式46,XY,t(4;6)(q35;q21)。
繁式46,XY,t(4;6)(4pter→q35::6q21→qter;6pter→q21::4q35→qter)。
② 罗伯逊易位(Rob):如一易位型21三体患儿,是由其14号染色体和21号染色体之间发生罗伯逊易位,结果形成易位型21三体:
核型描述方式46,XY,-14,+Rob(14q21q)
这类异常往往由其双亲之一传递下来,即双亲之一为罗伯逊易位携带者,其核型描述为:45,XX(XY),-14,-21,+Rob(14q21q)。
(5) 等臂染色体(i):这类异常常见于X染色体。如一女性一条X染色体正常,而另一条X染色体为长臂等臂染色体,其描述方式为:46,X,i(Xq)。(6)环状染色体(r):如一男性X染色体为环状染色体,其描述方式为:46,Y,r(X)。(7)双着丝粒染色体(dic):如一男性携带一条双着丝粒Y染色体,其断裂点在Y染色体长臂1区1带,描述方式为:46,X,dic(Y)(pter→q11::q11→pter)。



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